遗传代谢病.

郑宏遗传代谢病InbornErrorsofMetabolism,IEMInheritedMetabolicDisease,IMD1908年Garrod–IEM概念1934年佛伦（folling）报道PKU目前已发现600余种疾病80%属常染色体隐性遗传单病发生率低，群体患病率高新生儿——老年均可发病基因突变与临床表型复杂多样表现非特异性，有赖遗传学或生化方法确诊及时诊断处理，挽救生命，减少伤残系谱分析，遗传咨询，优生优育ArchibaldE.GarrodNumberofEntriesinMendelianInheritanceinManOMIMStatisticsAllEntries:21708EstablishedGeneLocus:14193AutosomalEntries:20396EstablishedGeneLocus:13455X-LinkedEntries:1188EstablishedGeneLocus:655Y-LinkedEntries:59EstablishedGeneLocus:48MitochondrialEntries:65EstablishedGeneLocus:35March25,2013一、概述遗传代谢病（inbornerrorsofmetabolism,IEM）是指遗传性生化代谢缺陷的总称。遗传代谢病是由于基因突变，使蛋白质分子在结构和功能上发生改变，导致酶、受体、载体等的缺陷，使机体的生化反应和代谢出现异常。反应底物或者中间代谢产物在体内大量蓄积，引起一系列临床表现。5遗传代谢病分类氨基酸苯丙酮尿症、同型胱氨酸尿症、枫糖尿症有机酸甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症尿素先天性高氨血症脂肪酸氧化异常碳水化合物半乳糖血症、糖原累积症、果糖不耐受症蛋白家族性高脂蛋白血症、无白蛋白血症脂质高雪氏病、尼曼-匹克氏病、Tay-sachs病金属肝豆状核变性、Menkes病嘌呤雷-尼二氏综合症色素高铁血红蛋白血症、卟啉病激素克汀病、先天性肾上腺皮质增生症6遗传代谢病分类溶酶体病粘多糖病、粘脂病、神经鞘脂病、神经节脑苷脂病过氧化酶小体病肾上腺脑白质营养不良Zellweger氏病线粒体病线粒体脑肌病Leigh综合征遗传代谢病的发病机理及诊断治疗原理生化改变正常ABCDE异常ABCDEB’诊断原理中间代谢物蓄积酶活性下降物质形成障碍发病机理有害中间代谢产物蓄积生理活性物质缺乏治疗方法防止有害中间产物蓄积补充生理活性物质物质代谢的三个阶段氧化磷酸化三羧酸循环ADP+Pi乙酰CoACoA糖脂肪蛋白质葡萄糖甘油脂肪酸氨基酸第一阶段第二阶段第三阶段2HCO2ATPO2H2O苯丙氨酸代谢途径苯丙氨酸苯丙氨酸羟化酶酪氨酸四氢生物蝶呤BH4对羟苯丙酮酸多巴甲状腺素苯丙酮酸苯乙酸黑色素多巴胺苯乳酸对羟苯乙酸正羟苯乙酸对羟苯乳酸去甲肾上腺素尿黑酸肾上腺素遗传代谢病的临床表现1.神经系统损害智力运动落后或倒退惊厥精神行为异常：烦躁、多动、孤独症倾向肌张力异常意识障碍，严重时昏迷部分疾患伴有小脑、椎体外系、脊髓或外周神经损害可于各个年龄发病，婴幼儿期最多，也可见于成人遗传代谢病的临床表现2．代谢紊乱，每类疾患均有其特异的代谢改变半乳糖血症、糖原累积症----酮症性低血糖脂肪酸氧化障碍----非酮症性低血糖有机酸血症----代谢性酸中毒，酮症尿素循环障碍----高氨血症遗传代谢病的临床表现3.消化系统受累拒食、呕吐、反复腹泻肝功能异常(凝血障碍、肝大、黄疸)肝脾肿大多见于半乳糖血症、遗传性果糖不耐症、酪氨酸血症l型以及脂肪酸氧化缺陷、糖原累积病、肝豆状核变性、粘多糖病等。4．多脏器受累（心肝肾）Pompe病、呼吸链异常、脂肪酸氧化缺陷---心脏扩大、心肌病、心律失常、心功能衰竭。糖原累积病(I或Ⅲ型)---肝肿大伴有低血糖和惊厥发作。粘多糖病----骨骼畸形。同型半胱氨酸尿症----晶体脱垂、血栓。先天性肾上腺皮质增生症----男性化异常。遗传代谢病的临床表现遗传性疾病的多脏器损害线粒体病导致智力运动障碍生物素酶缺乏症导致牛皮癣、瘫痪高胆固醇血症导致黄色瘤白化病弱视粘多糖病头大，舟状头，浓眉，多毛，眼睛突出，口唇厚，舌大。脊椎的鸟嘴突，椎骨扁平，飘带肋骨，骨质疏松，髂骨外翻，股骨头变平，腕和膝关节肿大。5．特殊气味苯丙酮尿症鼠尿味异戊酸血症汗脚味枫糖尿症烂白菜味遗传代谢病的临床表现6．皮肤、毛发异常苯丙酮尿症皮肤白先天性肾上腺皮质增生症色素沉着肾上腺脑白质营养不良色素沉着生物素酶缺乏症湿疹家族性高胆固醇血症黄色瘤Menkes病结节性脆发遗传代谢病的临床表现6．容貌及五官畸型粘多糖病、甲低、糖原病容貌异常粘多糖病、某些鞘脂病听力障碍半乳糖血症白内障7．其他部分疾患可有腹泻、呕吐、烦躁、嗜睡、喂养困难、湿疹等非特异性症状。遗传代谢病的临床表现遗传代谢病分类一、小分子病氨基酸病、有机酸代谢病、糖代谢病、脂肪酸氧化缺陷等。二、大分子病溶酶体贮积病、粘多糖病、过氧化酶体病、线粒体病等。1920“小分子病”与“大分子病”特征小分子病大分子病发病突然，急性逐渐病程反复，间歇进行性体检非特异性特征性病理非特异性特征性治疗反应显著差小分子病氨基酸病有机酸病糖代谢障碍核酸代谢障碍嘌呤代谢障碍金属代谢障碍小分子病实验室检查血氨基酸分析尿有机酸分析血酰基肉碱血气和电解质血糖酮体血氨乳酸/丙酮酸尿酸大分子病溶酶体贮积病贮积细胞,器官肿大过氧化酶体病生长障碍，发育迟缓，惊厥，多器官病变线粒体病乳酸酸中毒，肌病，中枢神经系统病变合成缺陷CDG综合征，Menkes，Sjogren-Larssen等大分子病实验室检查血乳酸尿粘多糖筛查尿寡糖筛查贮积细胞：外周血涂片、骨髓血浆长链脂肪酸影像学检查组织活检（肌肉、神经等）血氨基酸分析尿有机酸分析酶学检查突变分析临床疑诊“分类”诊断确定诊断长期治疗“对症治疗”遗传代谢病的检测技术最新代谢分析方法一次多项目筛查方法：质谱分析血液、尿液、脑脊液氨基酸分析血液酯酰肉碱谱分析血液脂肪酸分析尿液有机酸分析基因分析…蛋白质组学：二维凝胶电泳；质谱分析串联质谱LC-MS/MSAPI3200血液代谢分析--氨基酸和肉碱谱方法原理：利用串联质谱仪（MS/MS）技术，从少量的血液中分析多种氨基酸谱（18种氨基酸）及肉碱谱(游离肉碱和C2到C26酯酰肉碱)，通过检测到的异常代谢物，可对典型的氨基酸、有机酸、脂肪酸代谢病进行早期的诊断和排除。同时可全面了解受测者营养状况。血液筛查可为以下代谢类疾病提供诊断依据氨基酸代谢异常1苯丙酮尿症7酪氨酸血症I型13瓜氨酸血症2暂时性酪氨酸血症8酪氨酸血症II型14精氨酸琥珀酸尿症3枫糖尿症9高鸟氨酸血症15精氨酸酶缺乏4同型半胱氨酸尿症10组氨酸血症16氨甲酰磷酸合成酶缺乏5高甲硫氨酸血症11高脯氨酸血症I型6非酮症性高血糖症12高脯氨酸血症II型有机酸血症1甲基丙二酸血症5异戊酸血症9多种辅酶A羧化酶缺乏症（生物素缺乏症）2丙酸血症63-羟-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺乏症103-酮硫解酶缺乏症3戊二酸血症I型72-甲基丁酰辅酶A脱氧酶缺乏症113-甲基戊烯二酰辅酶A水解酶缺乏症4戊二酸血症Ⅱ型83-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症（生物素缺乏症）脂肪酸代谢异常1肉碱转运体缺乏症5短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症8极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症2肉碱棕榈油酰合成酶缺乏症6中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症9多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症3肉碱／酰基肉碱转移酶缺乏症7长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症10长链羟化酰基辅酶A脱氢酶缺乏症4肉碱棕榈酰转移酶缺乏症气质联用仪GCMS-QP2010plus尿有机酸谱方法原理：采集尿样，进行样品前处理，提取尿液中的有机酸，应用GCMS检测尿液中的132种有机酸，通过检测到的异常代谢物，可对有机酸代谢病、部分氨基酸、脂肪酸代谢病进行早期的诊断和排除。甲基丙二酸尿症尿筛查可为以下代谢类疾病提供诊断依据1甲基丙二酸尿症125-氧合脯氨酸尿症23枫糖尿症2丙酸尿症132-羟基戊二酸尿症24酪氨酸尿症Ⅰ型3-酮硫解酶缺乏症144-羟基丁酸尿症25酪氨酸尿症4异戊酸尿症15羟甲戊酸尿症26乳酸尿症5甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症16甘油尿症27酮症6多种羧化酶缺乏症17草酸尿症28二羧基酸尿症73-羟基-3-甲基戊二酸尿症18L-甘油酸尿症293-羟基-二羧基酸尿症83-甲基戊烯二酸尿症192-酮脂酸尿症30Zellweger综合征9戊二酸尿症Ⅰ型20黑酸尿症31Canawan综合征10戊二酸尿症Ⅱ型21鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症32丙戊酸治疗113-羟基异丁酸尿症22乳清酸尿症气质联用仪GCMS-QP2010plus脂肪酸谱方法原理：采集血浆样本，进行样品前处理，提取血液中的脂肪酸，应用GCMS精确定量分析多种脂肪酸谱，包括中链脂肪酸、长链脂肪酸、极长链脂肪酸，可为脂肪酸代谢障碍、高脂血症等疾病的诊断提供依据。遗传代谢病的急性期处理1．停止摄入可能的毒性物质(蛋白质、脂肪、果糖、半乳糖)。2．静脉输注葡萄糖，提供足够的热量和液体，防止进一步的分解代谢。3．纠正急性代谢紊乱，清除毒性代谢产物。根据临床表现以及初步实验室检查结果，及时纠正急性代谢紊乱，如脱水、代谢性酸中毒、低血糖、电解质紊乱等；清除毒性代谢产物．如氯等。对怀疑尿素循环障碍所致的严重高血氨患者(精氨酸酶缺乏)除外均应立即静脉使用盐酸精氨酸。遗传代谢病的急性期处理4．确诊遗传代谢病后，给予特异性治疗。①蛋白质分解代谢障碍时，继续限制蛋白的摄入尿素循环障碍或氨基酸病急性期，需常规予以高热量(碳水化合物)、无蛋白饮食以减少体内蛋白分解。②能量供应对于中毒型患者。继续输注葡萄糖、胰岛素；排除脂肪酸氧化缺陷后,对于蛋白质分解代谢障碍(如尿素循环缺陷、氨基酸病、有机酸病)，给予脂肪(2-3g／(kg.d)以提供更高的能量；长链脂肪酸氧化缺陷时可提供中链甘油三酯2-3g／(kg.d)(中链乙酰辅酶A脱氢酶缺乏时禁用中链甘油三酯)，脂肪酸氧化缺陷禁用脂肪乳。35遗传代谢病的急性期处理③辅助因子治疗：辅助因子可刺激残余的酶活性，在代谢过程中以及IEM的治疗过程中起着非常重要的作用。维生素B1治疗枫糖尿症、乳酸酸中毒、丙酮酸脱氢酶缺乏和Lejgh病维生素B2治疗戊二酸血症l型,乳酸酸中毒，呼吸链障碍；生物素治疗生物素酶缺乏、多种羧化酶缺乏、丙酸血症；维生素B6治疗高胱氨酸尿症、维生素B12治疗甲基丙二酸尿症、维生素c治疗尿黑酸尿。36遗传代谢病的急性期处理5．其他对症支持处理：包括呼吸管理、控制惊厥、缓解疼痛或肌肉强直、防治感染及功能训练和心理治等。对常规抗惊厥药物治疗无效的新生儿抽搐患者，可试用维生素B6。6.反复发作的疾病类型应注意避免发作诱因如感染、空腹、创伤、特殊饮食或药物等。37遗传代谢病的预防1.避免出生，减少出生1）遗传咨询：明确先症者的诊断，避免近亲结婚。杂合子检出如：黑朦性痴呆2）产前诊断：孕8-12周胎盘绒毛细胞酶活性测定胎盘绒毛细胞基因分析孕16-20周羊水生化检测羊水细胞的酶活性测定羊水细胞基因分析母亲尿液分析如：甲基丙二酸血症出生前治疗了解父母亲健康状况，针对性干预：父母亲同型半胱氨酸血症–叶酸母亲甲状腺疾病–相关治疗父母亲肉碱缺乏症–左旋肉碱胎儿治疗：针对病因治疗甲基丙二酸尿症–维生素B122.早期筛查1)新生儿筛查苯丙酮尿症四氢生物蝶呤缺乏症先天性甲状腺功能减退症2)高危筛查GC-MS尿有机酸分析MS-MS血酯酰肉碱分析基因筛查