那拉曲坦说明书

那拉曲坦（盐酸那拉曲坦）说明书简介那拉曲坦片是由盐酸那拉曲坦构成，是选择性5-羟色胺受体激动剂。盐酸那拉曲坦的化学名为N-甲基-3-（1-甲基-4-哌啶基）-1-氢-吲哚-5-乙基磺酰胺盐酸盐，其化学结构如下所示：化学式为C17H25N3O2S•HCl，分子量为371.93。盐酸那拉曲坦是白色至淡黄色粉末，易溶于水。盐酸那拉曲坦口服片剂包含1.11mg或2.78mg的盐酸那拉曲坦，相当于1mg或2.5mg的那拉曲坦。每片药还包含惰性辅料，例如交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、三醋精，二氧化钛、氧化铁黄、靛胭脂铝用来着色。临床药理学作用机制那拉曲坦对5-HT1D和5-HT1B受体有着高亲和力并且对5-HT2-4受体亚型或者肾上腺素α1、α2和β受体、多巴胺D1和D2受体、毒蕈碱受体和苯二氮卓类受体没有显著的亲和力或药理活性。在用那拉曲坦偏头痛的治疗中，其活性归因于5-HT1D/1B受体的激动。当前有两个已经被证实理论用来解释5-HT1D/1B受体激动剂在治疗偏头痛方面的效能。一个理论认为了活化的5-HT1D/1B受体位于颅内血管（包括那些动静脉吻合），可导致血管收缩，这跟减轻偏头痛的病症是相关联的。另一个理论认为活化的5-HT1D/1B受体在感觉神经末梢的三叉神经系统抑制促炎症神经肽释放。在麻醉的狗中，那拉曲坦已经被证明可以减少颈动脉血流的同时对动脉血压和总外周阻力无影响。然而对颈动脉床而言，对血液流动的影响是选择性的，在冠状动脉床发现血管阻力增加超过30%。那拉曲坦已经被证明能够抑制大鼠和猫的三叉神经。在10个疑似患有冠心病的病人中接受冠状动脉导管插入术，皮下注射1.5mg那拉曲坦可以减少1%至10%冠状动脉直径。药物代谢动力学那拉曲坦片很易被吸收，口服生物利用度为70%。伴随着每天2.5mg的口服量，达峰时间为2-3小时。在服用1mg或2.5mg的量时，女性达到的峰浓度要比男性高。在偏头痛发作时，吸收减慢，达峰时间变为3-4小时。食物对那拉曲坦的药物代谢动力学不会产生影响。那拉曲坦在治疗剂量内呈现线性动力学方程。那拉曲坦的稳定分布体积为170L。浓度范围在50-1000ng/ml时血浆蛋白结合率为28%-30%。那拉曲坦主要是在尿液中消除，50%以原形形式，30%以甲基化形式通过尿液排出。在体外实验中，那拉曲坦由广泛的细胞色素P450同工酶代谢为一定数量的无活性的代谢物。那拉曲坦平均消除半衰期为6小时。系统清除率是6.6ml/min/kg。肾清除率（220ml/min）超过了肾小球滤过率，表明其为活化的管状分泌。重复服用那拉曲坦片不会导致药物积累。特殊人群年龄：与年轻患者相比，健康老年人（65-77岁）的清除率有微小降低，导致更高的药物危险性（见注意事项）。种族：不同的种族对那拉曲坦药物代谢动力学的影响还没有被发现。肾损伤：与正常组相比较，有中度肾损伤的患者那拉曲坦的清除率减少了50%，清除率的减少可导致半衰期从6个小时（正常）延长为11个小时（变化范围为7-20小时）。平均峰值浓度增加了40%。那拉曲坦导致的严重肾损伤的药物代谢动力学还没有评估（见禁忌症及剂量和用法）。肝损伤：那拉曲坦的清除作用在中度肝损伤中下降了30%（儿童A或者B级）。这导致了半衰期大约增加了40%（范围8-16小时）。严重肝损伤患者（儿童C级）的那拉曲坦的的药物代谢动力学还没有评估。药物相互作用：在正常受试者中，同时服用单剂量的那拉曲坦片和酒精并没有导致明显的药物代谢动力学参数的改变。群体药物代谢动力学分析，同时服用那拉曲坦和氟西汀，β-阻断剂或三环类抗抑郁药都不影响那拉曲坦的作用。那拉曲坦并不抑制单胺氧化酶和P450；那拉曲坦和药物不可能通过P450或者单胺氧化酶代谢而相互影响。口服避孕药：口服避孕药导致清除率减少了32%，体积分布减少了22%，导致那拉曲坦的浓度稍高。激素替代疗法对老年女性患者的药物动力学没有影响。吸烟使那拉曲坦的清除增加了30%。临床试验关于用那拉曲坦片对急性偏头痛的有效性在6项随机、双盲、安慰剂对照实验研究中被证实，其中4项是使用推荐的给药方案，在门诊进行实验。其中3项研究主要在平均年龄为41岁的女性白种人中进行。一项研究调查了平均年龄为14岁的青少年（12-17岁），在青少年研究中，89%的患者为女性，54%为白种人。在所有的研究中，至少1例中度至重度头痛的患者接受治疗。头痛严重程度分为轻微或中度或者重度，评估在服用剂量的四小时后进行。被评估的相关症状有恶心、呕吐、畏光、声音恐惧症等。评估给药24小时以后持续的反应。在初始治疗4-24小时后，可以第二次给那拉曲坦片或给予其他药物治疗复发性头痛。这种附加治疗的时间和频率也被确定。在成年人的三种实验中，利用推荐的剂量和门诊使用量，在治疗后4小时大部分患者才会对头痛反应有所减轻，根据初步的结果测量，患者服用那拉曲坦的作用显著大于使用安慰剂的效应。研究表明，患者对2.5mg剂量的反应比1mg剂量反应效果好得多，尤其是在第三组试验中，相比于1mg剂量，2.5mg剂量4小时后的头痛程度有显著差异。如表1所示。表1服药后4小时成年人患者头痛程度的百分率（不头痛或轻微头痛）安慰剂那拉曲坦1.0mg那拉曲坦2.5mg组1组2组334%（n=122）27%（n=104）32%（n=169）50%*（n=117）52%*（n=208）54%*（n=166）60%*（n=127）66%*†（n=199）65%*（n=167）在一个对青少年的研究中，不同的剂量组没有明显的统计学差异。给药后4小时，安慰剂组、2.5mg、1mg那拉曲坦组对头疼的影响率分别为65%、67%、64%。由于研究是发生在不同时间、用不同的患者作参考、通过不同的调查者、利用不同的评判标准/或者相同标准的不同解释方法、在不同的条件下（剂量、给药方法等），基于不同的临床实验结果比较药物性能是不可靠的。治疗反应的定量估计和反应的定时可能在研究之间会产生差异性较大差异。给药后，4小时内成年患者偏头痛的治疗效果如图1所示。图1给药后4小时内成年患者偏头痛的治疗效果偏头痛患者有一些关联症状，恶心、畏光、声音恐惧症。在服用1和2.5mg的那拉曲坦比服用安慰剂在4小时后发生这些症状的可能性有所降低。用4-24小时内的初始剂量研究治疗后，病人可以使用额外治疗如再次服用那拉曲坦或其他药物治疗缓解疼痛。伴随着初始剂量的研究，病人继续接受二次剂量或者其他药物治疗偏头痛的估计概率在图2中反应出来。图2初始剂量24小时后，给二次剂量或者其他药物治疗成年患者偏头痛效果没有证据表明5m剂量的治疗效果好于2.5mg。也没有证据表明使用那拉曲坦与偏头痛与增加的严重程度和频率增加有关。那拉曲坦的功效不因中风、性别、年龄、或者病人的体重、口服避孕药的使用、或同时使用偏头疼的其他预防药物（如β受体阻断剂、钙通道阻滞剂、三环类抗抑郁药）所影响。也没有足够的数据来评估种族对疗效的影响。适应症与应用那拉曲坦片能不用于治疗中风患者偏头痛的急性治疗。那拉曲坦片并不能用于预防偏头痛或者用于治疗偏瘫或基部的偏头痛。，那拉曲坦的安全性和有效性建主要建立于年长的、占主导地位的男性人口头痛群。禁忌症那拉曲坦片不应该给有缺血性心脏病，脑血管或外周血管综合症病史，同时患有这些疾病或有预兆发生这些疾病的患者服用。除此之外，其他重要潜在心血管疾病患者不应该服用那拉曲坦片。缺血性心脏症状包括所有形式的心肌梗死、心肌缺血，任何类型的心绞痛（稳定性心绞痛、血管痉挛的形式如变异型心绞痛）；脑血管综合症包括，任何类型的中风和短暂性脑缺血发作；周围性血管疾病包括，缺血性肠病。由于服用那拉曲坦片可能会增加血压，不应该给患有不可控制高血压病的患者。那拉曲坦应该严禁用于患有肾功能损伤的患者。那拉曲坦应该严禁用于患有肝功能损伤的患者。那拉曲坦片不应给与面瘫或者基部偏头痛患者。那拉曲坦片不应该在24小时内与另一种5-HT1受体激动剂同时使用，如双氢麦角胺或美西麦角。过敏者禁忌用那拉曲坦片，任何含有那拉曲坦成分的药物也应禁用。警告只有确诊为偏头痛的患者才能服用。心肌缺血和（或）梗死和其他严重的心脏事件：由于这类化合物（5-HT1B/1D）潜在的引起冠状动脉痉挛的风险，那拉曲坦不应该给那些确诊心肌缺血或管状血管痉挛（见禁忌症）的患者使用，强烈建议那些没有确诊为冠状动脉痉挛但是有风险因素（高血压，高胆固醇血症，吸烟者，肥胖者，糖尿病患者，有冠状动脉痉挛家族病史，手术期间和更年期妇女，或超过40岁的男人）的患者不要使用。除非心血管的评估提供充实的临床证据认为病人不会心肌缺血或管状血管痉挛或其他潜在的心血管疾病。诊断心血管疾病和冠状动脉痉挛的方法应该最好具有适度的敏感性，如果在心血管评估的过程中，病人的用药史、心电图或其他调查表明病人可能患有持续或间断的心肌缺血或冠状动脉痉挛不应该服用那拉曲坦。对于有冠状动脉痉挛先兆的患者，如果决定做心血管的评估，我们强烈建议应该在医师办公室或配有医疗人员和医疗设施的场所服用第一剂那拉曲坦。对于那些有风险的患者，考虑到心肌缺血可能发生在离开医院之后，应该首先考虑到在两次用药的间隙做心电图。推荐那些长期使用5-HT1B/1D激动剂（包括那拉曲坦片）的和那些有冠状动脉痉挛先兆（如上述）的患者在决定继续使用那拉曲坦之前做一个心血管评估。以上描述的系统的方法是为了防止未被检出的患有冠状动脉痉挛的病人无心的服用那拉曲坦。心脏事件和5-HT1相关激动剂：那拉曲坦可引起冠状动脉痉挛（见临床药理学）。严重的心脏事件包括急性心肌梗死，致死性心脏节律紊乱，有报道服用5-HT1激动剂几小时内出现的死亡。考虑到用5-HT1激动剂治疗患者的偏头痛所用的剂量，这种事件发生的几率极低。那拉曲坦片上市前的试验：大约有3500名偏头痛患者参与到那拉曲坦片的临床前试验，4个病人分别接受单一剂量1-10mg的那拉曲坦治疗，服用7.5mg的病人出现了在心电图中显示却无症状的局部缺血，原因是冠状动脉痉挛。脑血管事件和5-HT1相关激动剂：脑出血，蛛网膜出血，中风，和其他脑血管事件使用在5-HT1激动剂治疗的患者中有报道，并且导致了一些死亡事件。在一些案例中，患者的脑血管事件是主要原因，因为临床经验错误的地认为是偏头痛所致而服用那拉曲坦，而事实并非如此。应该注意的是，偏头痛可能会增加特定脑血管事件的风险（如中风，出血，短暂性缺血）。其他血管痉挛相关性事件：5-HT1激动剂除了引起冠状动脉痉挛外能引起其他血管痉挛反应。有报道服用那拉曲坦导致外周血管出血和伴有腹痛和便血的结肠出血。升高血压：在健康自愿者中，口服超过20mg那拉曲坦，全身性血压出现剂量依赖的升高。在推荐剂量内，升高的一般很少。尽管在2.5mg的剂量下观察到一位病人的收缩压升高32mmHg。这个作用在年老和高血压患者中更显著。一个有轻微高血压的患者（基础血压是150/98）在口服10mg225分钟后增加到204/144mmHg。有报道一些没有高血压病史的患者在接受5-HT1激动剂后出现血压显著增长和高血压危机，有不可控制的高血压患者禁止使用那拉曲坦（见禁忌症）。一个研究评估10位疑似冠状动脉疾病患者，在实施新导管插入术后给予1.5mg的那拉曲坦，观察到肺动脉血压平均18%的增加以及主大动脉血压平均8%的增长。过敏：过敏反应可能在患者接受那拉曲坦时发生，过敏反应可能会引起威胁生命的重大事故。一般来说，药物过敏反应更可能发生在有多重过敏原历史的个体（见禁忌症）。预防一般：在服用5-HT1受体激动剂后，包括那拉曲坦片在内已经被报道会有胸部不适（疼痛、压迫、沉重、紧张）的感觉。在服用那拉曲坦片以后在临床实验中，这些反应和心律失常或者缺血性心电图改变无关。因为那拉曲坦可能会导致冠状动脉血管痉挛，在接受额外剂量的那拉曲坦时，经历过或有症状表明出现心绞痛的患者应被认为是冠状动脉疾病或者易感变异性心绞痛，如果同样或相似的症状再次出现应该使用心电图进行监测。同样的，患者服用那拉曲坦后出现其他症状或体征提示动脉血流量减少，如在缺血性肠综合症或雷诺综合症后应