郭立新-非酒精性脂肪肝---.

非酒精性脂肪肝病：现状与进展卫生部北京医院郭立新2014.9.12乌鲁木齐2提纲•肝损害概述•非酒精性脂肪肝发生的相关因素•非酒精性脂肪肝的诊断•非酒精性脂肪肝的治疗•展望3常见肝损害的类型病毒性肝损害药物性肝损害脂肪性肝损害酒精性肝损害自身免疫性肝损害先天性肝损害其他：感染、心功能不全、不明原因肝损4肝细胞损伤的基本模式两种类别非致死性:变性、萎缩、肿胀致死性：坏死、凋亡肝病诱致细胞死亡的主要相关因素缺氧、ROS、胆汁酸、毒性化合物、TNFα、Fas配体、穿孔素肝细胞损伤4个共同发病机制膜脂质双层结构/细胞骨架蛋白改变细胞内离子失衡/降解酶激活线粒体功能不全氧化应激KaplowitzN.JHepatology2000；32（suppl1）：395细胞膜结构和功能维持细胞的结构完整，保护细胞内成分细胞内外选择性物质运输的通道和桥梁细胞抗原-抗体特异性识别的物质基础和位置细胞表面绒毛、纤毛、鞭毛的着生位点6生物膜系统的完整性是维持细胞生命活动的基础糖蛋白胆固醇膜外液体环境糖酯类糖类镶嵌蛋白质表层蛋白质磷脂双分子层生物活性物质---(膜结构中)特殊蛋白质---膜本身功能改变(膜内某些调控细胞内过程的物质含量改变)---细胞内生命过程发生改变。进入体内的异物或药物等,很多都是首先作用于细胞膜,然后影响细胞内的生理过程。7肝细胞损伤的主要机制—细胞膜受损细胞膜受损胆管损伤氧自由增加转运系统功能障碍肝细胞凋亡线粒体功能障碍8生物膜的相互转化直接联系间接联系9细胞生物膜损伤的原因和机制肝炎病毒、脂质、乙醇、化学毒物、炎症、缺血-再灌注、胆酸等脂质过氧化氧自由基丙二醛等Ca2+依赖性磷脂酶膜磷脂分解胞膜泡形成直接作用消耗不饱和脂肪酸与膜蛋白共价结合免疫损伤化学损伤10肝细胞膜损伤导致细胞功能受损过多的自由基与细胞膜上的不饱和脂肪酸、蛋白质分子结合细胞膜损害细胞功能受损体内氧化还原平衡被破坏－氧化/应激自由基GSH等抗氧化剂11肝功能损伤对有害物质的耐受性下降解毒功能受损膜结合的酶(脂代谢酶和解毒酶)活性下降代谢功能受损肝细胞中ALT/AST溢出•ALT•AST胞膜破裂磷脂丢失,脂质双层结构破坏血液中ALT/AST升高肝细胞膜结构破坏与肝功能损伤12与蛋白或脂肪、核酸等共价结合亲电子基团损伤肝细胞结构和功能Ca++-ATP自稳机制破坏线粒体受损细胞骨架破坏肝细胞损伤肝细胞凋亡耗竭GSH、诱导脂质过氧化生物膜和肝细胞损伤的机制释出酶类释出溶酶体酶其他自由基氧自由基（O2）生物膜破坏诱导免疫损伤13肝细胞损伤结果膜受损，各型肝病共同的病理基础肝脏疾病的共同表现肝脏疾病的根本所在损伤结果严重肝细胞功能障碍肝功不全的临床综合征肝衰竭14提纲•肝损害概述•非酒精性脂肪肝发生的相关因素•非酒精性脂肪肝的诊断•非酒精性脂肪肝的治疗•展望15脂肪性肝病：日益严重的世界性健康问题1.TargherG,ArcaroG.Atherosclerosis.2007;191(2):235-402.YiuDC.Hepatology2004;40(Suppl1)::582A3.FanJG.JHepatol.2005;43(3)：508-144.ChenCH.JClinGastroentero.2006;40(8):745-7525.曾民德.中国实用内科杂志.2007;27(1):216.YJZhou.WorldJGastroenterol.2007;13(47):6419-24西方国家一般人群NAFLD:15～30%1在肥胖和2-DM人群中NAFLD:70～90%1上海NAFLD:15%3香港NAFLD:16%2台湾NAFLD:12%4中国NAFLD：15%15上海AFLD:0.8%3广州NAFLD17%AFLD：呈增长趋势有年轻化和女性化倾向5NAFLD：非酒精性脂肪肝AFLD：酒精性脂肪肝非酒精性脂肪性肝病：定义非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD）包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholicsteatohepatitis,NASH）、NAS相关肝纤维化及肝硬化一系列病变其发病主要与胰岛素抵抗（insulinresistance,IR）和遗传易感性密切相关NAFLD发病机制Day的“二次打击”学说和Wanless的“四步学说初次打击主要为胰岛素抵抗和高胰岛素血症导致肝细胞脂肪沉积（单纯性脂肪肝，第一步）“二次打击”为各种致病因素引发的氧化应激使反应性氧化物（reactivoxygenspecies,ROS）增多，导致脂质过氧化伴线粒体损伤及解偶联蛋白-2（uncoupling-2,UCP-2）等细胞因子活化，进而引起肝细胞气球样变和坏死性炎症（脂肪性肝炎，第二步）NAFLD发病机制炎症持续存在，肝星状细胞激活，启动肝脏基质的修复反应（肝纤维化，第三步）伴随进展性肝纤维化，肝脏的微循环障碍可继发肝脏缺血坏死而导致肝小叶结构重建，形成肝硬化（肝硬化，第四步）“二次打击”学说强调了NAFLD发病及其演变过程中IR、氧化应激、脂质过氧化、线粒体损伤以及相关细胞因子表达变化等所起的作用及其相互关系非酒精性脂肪性肝病的自然病程非酒精性单纯性脂肪肝非酒精性脂肪性肝炎肝硬化肝细胞癌等疾病NAFLD是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤NAFLD现已成为欧美发达国家慢性肝病的首要病因目前，西方国家NAFLD患病率约为20%-30%，亚太地区约12%-24%很多研究提出NAFLD就是代谢综合征在肝脏的表现FarrellGC,etal.JournalofGastroenterologyandHepatology2007.腰部以下腰部以上脂肪组织的分布和肥胖的类型内脏脂肪(VAT)•又叫腹内脂肪、啤酒肚、中心肥胖•脂肪堆积在腹腔/腰部以上•内脏脂肪浸入所有重要内脏器官，如胃、肾脏、心脏和胰腺苹果形体型(中心性脂肪沉积/内脏型肥胖)梨形体型(皮下脂肪沉积)皮下脂肪(SAT)位于皮肤下，会形成脂肪窝或者脂肪团脂肪堆积在腰部以下内脏型肥胖对内脏脂肪含量较直接的估测方法是用腹部核磁共振或CT检查计算脂肪面积，一般将内脏脂肪面积≥100cm2认为是内脏型肥胖的诊断切割点。中华糖尿病杂志，2004年第12卷第3期：156-161.被细胞拒绝的能量储存于脂肪组织环境的&感官的信号行为改变来自短期饮食相关和长期肥胖相关位点的信号信号改变生理机能和新陈代谢营养吸收营养转运脂肪合成脂肪生成脂肪贮存脂肪分解以供人体能量需求能量过剩导致IR的多条机制均弥漫能量过剩的阴影胰岛素抵抗炎症线粒体损伤高胰岛素血症年龄增加基因易感性脂毒性内质网应激缺氧氧化应激JianpingYe.Front.Med.2013,7(1):14–24.亚洲人的内脏脂肪含量显著高于白种人和非洲人内脏/皮下脂肪面积内脏/皮下脂肪面积男性,n=156亚组女性,n=184亚组非洲人白种人亚洲人非洲人白种人亚洲人纳入已发表的与种族差异相关的内脏型肥胖研究的亚组数据(共340亚组，来自195个研究)不同性别和种族，根据CT测量的内脏脂肪与皮下脂肪面积的比值平均数进行比较P0.001,1:与非洲人比较;2:与白种人比较.AndréTchernof,etal.PhysiolRev.2013;93:359–404.00.30.60.91.2腰围Q1腰围Q2腰围Q3腰围Q4日本人高加索人根据腰围四分位进行分组，内脏/皮下脂肪含量使用CT进行测量*****p﹤0.05InternationalJournalofObesity,2006;30:1163–5.内脏脂肪与皮下脂肪的比值相同腰围下，亚洲人较白种人内脏脂肪含量更高n=416白种人日本人内脏脂肪与脂肪肝具有相关性肝脂肪沉积加重胰岛素抵抗EndocrineReviews2008;29(7):939–96027NAFLD的病程进展与代谢综合征密切相关肥胖人群1.PatrickL.AlternMedRev.2002;7:276-2912.FanJG,etal.JGH.2007;22:794-800单纯性脂肪肝肝硬化肝病残疾和死亡纤维化代谢综合征2型糖尿病心脑血管事件肝外恶性肿瘤脂肪性肝炎T2DM常合并脂肪性肝病非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和脂肪肝炎（NASH）是T2DM常见的并发症，NAFLD在我国已成为仅次于慢性乙肝的第二大肝病；30%的成人有脂肪肝，肥胖人群中更高达75%；T2DM患者34-74%合并脂肪肝，且几乎存在于所有肥胖T2DM患者；脂肪肝可进展为肝纤维化、肝硬化，甚至肝衰竭及肝癌。EndocrineReviews2008;29(7):939–960.炎症反应氧化应激脂肪过多积聚纤维化29糖尿病加重NAFLD患者肝纤维化和死亡率FanJG.JGastroenterolHepatol.2007;22(6):794-800脂肪肝与一系列代谢综合征互为因果：伴NAFLD的2型糖尿病病人肝硬化和死亡的发生率显著高于不伴有2型糖尿病的病人30NAFLD增加代谢综合症患者心血管病的发病风险TargherG,etal.DiabetesMed.2006;23(4):403-9伴NAFLD的T2DM心血管事件的发生率显著高于不伴有NAFLD的病人*两组比较，p0.001***发病率（%）23.0%17.2%12.8%15.5%10.2%7.0%0%5%10%15%20%25%30%冠心病脑血管疾病外周血管病伴NAFLD(n=400）不伴NAFLD(n=400）31提纲•肝损害概述•非酒精性脂肪肝发生的相关因素•非酒精性脂肪肝的诊断•非酒精性脂肪肝的治疗•展望NAFLD诊断：程序明确脂肪肝诊断排除酒精性肝病；排除可能导致脂肪肝的特定肝病明确NAFLD病因判断NAFLD类型临床症状脂肪肝的临床表现多样，轻度脂肪肝可仅有疲乏感，中重度脂肪肝有类似慢性肝炎的表现，可有食欲不振、疲倦乏力、恶心、呕吐、体重减轻、肝区或右上腹隐痛等患者转氨酶可持续或反复升高，肝脏肿大，易误诊为肝炎，应特别注意鉴别。B超、CT均有较高的诊断符合率，但确诊仍有赖于肝穿活检。临床检查，75%的患者肝脏轻度肿大，少数病人可出现脾肿大、蜘蛛痣和肝掌。3334脂肪肝按发病原理分类肥胖性脂肪肝酒精性脂肪肝快速减肥性脂肪肝营养不良性脂肪肝糖尿病脂肪肝药物性脂肪肝妊娠脂肪肝其他疾病引起的脂肪肝35脂肪性肝脏损害按病理学改变程度分类单纯性脂肪肝：只表现为肝细胞的脂肪变性。据肝细胞脂变范围分为弥漫性、局灶性脂肪肝及弥漫性脂肪肝伴正常肝岛脂肪性肝炎：在肝细胞脂肪变性基础上发生的肝细胞炎症。嗜酒40%左右会出现，NAFLD很少发生脂肪性肝纤维化：是指在肝细胞周围发生了纤维化改变，其程度与致病因素是否持续存在以及脂肪肝的严重程度有关脂肪性肝硬化：逐渐发展到晚期的结果。近年来脂肪性肝硬化已占到中国肝硬化病因的第二位36排除诊断酒精性肝病有过量饮酒史(男性乙醇摄入量140g/周,女性70g/周)应考虑酒精性肝病如果男性乙醇摄入量20g/d(或140g/周),女性10g/d(或70g/周),则作为“非酒精性”肝病的诊断标准乙醇对肝脏的损伤程度有明显的个体差异,尤其是饮酒量介于两者之间更不易判定诊断时应综合考虑,同时还要想到有乙醇与代谢因素共存的可能排除诊断病毒性肝炎病毒性肝炎(乙型肝炎和丙型肝炎)的诊断标准参考我国的病毒性肝炎诊治指南而对于肝酶异常的乙型肝炎和丙型肝炎患者,若其病毒处于非复制状态且存在代谢危险因素时,其肝酶异常更有可能是由脂肪性肝病所致排除诊断药物性肝病肝豆状核变性自身免疫性肝病肝脏恶性肿瘤等疾病应根据病史、临床表现及相应的实验室检查进行判断40•有长期饮酒史,一般超过5年，折合酒精量男性≥40g/d，女性≥20g/d，或2周内有大量饮酒