醛酮的合成.

CONFIDENTIAL经典化学合成反应醛酮的合成前言醛和酮是一类重要的有机化合物，其合成在有机合成中占有非常重要的地位。醛和酮的合成方法繁多，新合成途径也层出不穷。本部分主要以官能团的转换为主线，依次讨论了由醇、卤化物，甲基、亚甲基、羧酸及其衍生物、烯烃、炔烃、醚及环氧化合物、胺、硝基化合物等转换为醛酮的方法。2．由醇合成醛酮由醇合成醛酮是有机合成中的一类非常重要的反应。伯醇的氧化可以得到醛。由于醛处于醇与羧酸的中间氧化状态，就必须选择适当的氧化剂加以控制，不致氧化过度而生成羧酸。仲醇的氧化得到酮。但仲醇过度氧化可以导致分子开裂。由叔醇的氧化开裂、转位等反应也能合成酮，但实用范围不大。醇的氧化就必须从所使用氧化剂氧化性的强弱、醇分子的结构以及反应条件等多个方面考虑。本部分主要讨论铬氧化剂活性MnO2、DMSO试剂、氧铵盐、高价碘化物等氧化剂在醇氧化合成醛酮反应中的应用。常用的铬（VI）试剂主要有三氧化铬（CrO3）、重铬酸、铬酸酯[CrO2(OCOR)2]、铬酰氯（CrO2Cl2）等。为了控制醇不被过度氧化，化学家已经开发了种种氧化方法，最常用的方法有：Jones氧化法（CrO3/H2SO4/acetone）、Collins氧化法（CrO3·2Py）PCC（氯铬酸吡啶鎓盐，PyrindiumChlorochromate）PDC（PyrindiumDichromate）氧化法等。2.1铬（VI）试剂2.1.1Jones氧化Jones试剂通常可以将伯醇氧化成酸，把仲醇氧化成酮ROHCrO3/aqH2SO4acetoneROHORR1CrO3/aqH2SO4acetoneRR1OOHCollins氧化法是利用CrO3-pyridine配合物将伯醇和仲醇依次氧化成醛（和/或酸）和酮的方法。2.1.2Collins氧化（CrO3·2Py）OHCrO3C5H5NOCollins氧化法是在Sarett氧化法（以吡啶为溶剂）基础上的改进，以二氯甲烷为溶剂氧化伯醇为醛PCC易于合成和保存，操作简单，是将伯醇和仲醇氧化成醛和酮的应用最广的氧化方法。PCC中所用的碱除吡啶外，也可以是其它碱，且随着碱性部分碱性的增强，氧化的选择性也提高。其中，DMAP·HCrO3Cl为适用于烯丙醇类及苄醇类的选择性氧化试剂。OHHOOHODMAP,HCrO3Cl2.1.3PCC(氯铬酸吡啶鎓盐)氧化PCC的氧化以均相反应为主，但有的方法是将催化剂吸附于硅胶、氧化铝等无机载体或离子交换树脂等有机高分子载体上，对醇作非均相催化氧化。后处理简单并可控制反应的选择性。PDC的氧化能力较PCC强，其氧化作用一般在中性条件下进行。PDC的氧化一般在二氯甲烷中进行，如在DMF中进行时，氧化性增强，能将伯醇最终氧化成酸。2.1.4PDC（PyrindiumDichromate）氧化2.2用活性MnO2氧化OHTBSOOTBSOMnO2,CH2Cl2活性MnO2广泛用于氧化β-不饱和基团（三键，双键、芳香环）的α位的醇（烯丙醇，苄醇等）。对于烯丙醇，其氧化条件温和，不会引起双键的异构化。MnO2的活性（国产与进口）及溶剂的选择对反应至关重要，常用的溶剂有二氯甲烷、乙醚、石油醚、己烷、丙酮等。NHONOMnO22.3用DMSO氧化DMSO可由各种亲电试剂（E）活化后与醇反应，生成烷氧基硫盐，接着发生消除，生成醛或酮。SO+ESOESOR2R1SOR2R1+R1R2CHOH亲电试剂有DCC（N,N‘-二环己基碳二亚胺），(CH3CO)2O，(CF3CO)2O，SOCl2，(COCl)2等.Swern氧化目前是该类氧化方法中最为常用的一种。各种酰氯及亚硫酰氯都可作为作为DMSO的活化剂，而由草酰氯活化的DMSO对醇的氧化最为合适。该反应一般在中性条件下进行，可应用于各类对酸敏感的底物。2.3.2DMSO-(COCl)2氧化（SwernOxidation）(OrganicSyntheses,Coll.Vol.10,p.320;Vol.77,p.64)OHNOBocCHONOBocDMSO,(COCl)2i-Pr2NEt(OrganicSyntheses,Coll.Vol.5,p.242;Vol.47,p.25)OHODCCpyridine,CF3CO2HDMSOI,benzene(OrganicSyntheses,Coll.Vol.6,p.218;Vol.56,p.99)OHOPNCNi-PrH2PO4,DMSOI,benzene,25oC2.3.1DMSO-DCC氧化(Pfitzner-MoffattOxidationorMoffattOxidation)将DCC溶于DMSO中，然后加入醇与氢给予体而进行氧化反应，氢的给予体可用磷酸、三氟醋酸、吡啶-磷酸、吡啶-三氟醋酸等。该方法广泛用于酸敏感保护基保护的糖类的氧化，反应一般在室温进行，比较方便，但缺点是除去氧化副产物尿素衍生物比较困难。此时则用Swern氧化法较为方便。用DMSO-Cl2和DMS-NCS体系使醇氧化虽应用广泛且收率也高，但还是以DMSO-(COCl)2氧化较为方便。2.3.3DMSO-Cl2，DMS-NCS（Corey-Kim氧化）OHNOOS+CH3CH3Cl-OS+CH3CH3Cl-NEt3O（OrganicSyntheses,Coll.Vol.6,p.220;Vol.58,p.122）OHO1.N-chlorosuccinimide,Me2S,toluene,0oC2.Et3N,toluene,-20oCN-chlorosuccinimide氯代琥珀酰亚胺OOOOOHSO3.pyridinecomplexOOOOO2.3.4DMSO-SO3-Pyridine该方法条件温和，一般用于糖化学较多2.5用高价碘试剂氧化高价碘氧化剂可以在中性或接近中性的条件下，在室温很温和的将伯醇和仲醇氧化为醛酮。一般用二氯甲烷作溶剂。常用的高价碘氧化剂有三种，即DIB、IBX、DMP。DMP可由邻碘苯甲酸通过两步反应制得。(Dess,D.B.;MartinJ.C.,J.Org.Chem.,1983,48,4188)ICO2HKBrO3,H2SO493%I+OOHOO-AcOH,Ac2O93%IOOAcOOAcAcODMP(Synthesis2002,No.3,326–330)OHODMP(Turk.J.Chem.2003,27,713-716)OOHOOIBXDMSO76%IBX氧化反应示例：DMP氧化示例2.4用漂白粉（次氯酸钠）氧化(OrganicSyntheses,Coll.Vol.8,p.367;Vol.69,p.212)OHOCH2Cl2,aq.NaOCl,pH9.5NOKBr(cat.)0-15oC需加入氧铵盐2.6亚硝酸钠和醋酐氧化O2NOHO2NONaNO2,Ac2O一个较实用的合成醛的方法，反应一般在室温下进行，反应时间较短，可氧化大部分伯醇、烯丙醇和苄醇，而且产率较高，副反应较少。2.7其它氧化方法其它的氧化方法还有TPAPPerruthenate-ley氧化，Oppenauer氧化，碳酸银和氧化银氧化，过渡金属氧化剂氧化等。TPAP([n-Pr4N][RuO4])是比较温和的将醇氧化为醛酮的方法(Reviews:Ley,Synthesis,1994,639)，反应为均相，收率较高，常用于对复杂分子的氧化.(Harran,ACIEE,2001,4766)OPhZHNOHNONOHHNONHOBrNO2OPhZHNOHNONOHNONHOBrNO2TPAP(5%mol%),NMO(150mol%)MS4A78%氧化1,2-二醇的氧化剂一般为过碘酸及四醋酸铅。用过碘酸氧化的反应虽然选择性好，但因其不溶于有机溶剂，应用受到了限制。为了弥补这个缺点，可用相转移催化剂的双相体系氧化的改良法或使用硅胶的非均相反应，二者都很有效。乙酸钴，硝酸铊也可氧化1,2-二醇类化合物。OOOOOHOHNaIO4,NaHCO3CHOOO2.8二醇的氧化DMDO(dimethyldioxirane)，NaOCl/HACb可选择性氧化仲醇OOOHOHOHOCOOCH3HOHOCOOCH3O1.MsCl/Et3N2.EtONa甲烷磺酰氯氧化伯卤甲基和仲卤甲基可以通过多种方法的氧化成醛酮。通常所用的氧化剂有DMSO（Kornblum反应）、硝基化合物（Hass反应）、乌洛托品（Sommelet反应）、对亚硝基二甲苯胺氧化吡啶翁盐（Krohnke反应）、胺氧化物等。将反应活性好的卤甲基化合物与DMSO反应，生成烷氧基锍基，然后起β-消除反应而得醛。3.由卤化物合成醛酮3.1由伯卤甲基和仲卤甲基的氧化合成醛酮DMSO,150oCIO本法对于活性高的卤甲基化合物收率很好，对于活性低的卤甲基化合物，可先将其变成碘化物，然后再进行反应可得较高收率。对于仲卤代物经常发生消除反应，酮的收率低下。但对α-卤代酮或α-卤代酯等活性较高的仲卤代物而言，相应的醛酮的收率也较高。(N.Kornblum,J.Am.Chem.Soc.,1959,81,4113)BrDMSO95%OOOOBrDMSO84%OO3.1.1用DMSO氧化（Kornblum反应）将卤甲基化合物与硝基烷烃的钠盐反应，可得相应的醛。ArCH2X+(CH3)2C=NO2-Na+ArCH2ON=C(CH3)2ArCHO25-80oCabs.EtOHOAr=C6H5,C6H4CH3,C6H4COCH3,C6H4COOCH3,C6H4CF3,C6H4CN,C6H4BrX=Cl,Br,I70-80%3.1.2用硝基化合物氧化（Hass反应）R-CH2-BrUrotropinH3O+R-CHONH3H2OHNH2RRCHNH2+CHNHHH2CO+NH3+H+NNNNCH2ClHMTCHO将卤甲基化合物与乌洛托品（六甲基四胺，HMT）反应，然后用酸水解可得相应的醛。这是将芳香族甲基变成醛的一个有效方法。3.1.3用乌洛托品氧化（Sommelet反应）F.Kröhnkeetal.,Ber.69,2006(1936);71,2583(1938);72,440(1939).3.1.4用对亚硝基二甲苯胺吡啶翁盐氧化（Kröhnke反应）RCH2XN+RCH2X-RCH=NN(CH3)2OH3O+RCHOR=Ar,R1CO,R1CH=CH胺氧化物与卤甲基化合物成盐，将该盐用碱处理或热分解变可得醛。3.1.5用胺氧化物氧化CH2BrN+HOCH2ON+NaOHCHO将二卤甲基或二卤亚甲基化合物在酸性或碱性条件下水解，则生成相应的醛酮。比如9，9-二溴芴在醋酸中，于醋酸钠存在下加热回流即可以良好的收率生成芴酮。3.2由二卤甲基或二卤亚甲基合成醛酮BrBrONaOAc,HOAc90%(OrganicSyntheses,Coll.Vol.2,p.133;Vol.12,p.12)ClClCHCl2ClCHOCl2,PCl5,light,heatH2SO4,H2O3.3由有机金属化合物的甲酰化合成醛有机金属化合物（有机镁、有机锂化合物）与亲电的甲酰化试剂反应可以得到相应的醛。甲酰化试剂以甲酸酯类、甲酰胺类用得较普遍，以DMF或N-甲酰哌啶使用较为方便。常称为Bouveault反应。常用的甲酰化试剂有：HCOOMe，HCOOEtCH(OCH3)3，PhN=CHOEt，PhN(Me)CHO，DMF，LM(CO)x，NNCHONCHOONCHOBrMg,etherMgBrCHO1.n-BuLi2.DMF3.H3OCHODMF87%NCHOONCHO94%92%OMeOMeCHOFFCHOFF有机金属化合物的甲酰化合成醛示例芳基卤化物及乙烯基卤化物在Pd催化剂的存在下与H2及CO反应则生成醛。该法为高压反应，如用Si-H或Sn-H为还原剂，则也可在低压下进行甲酰化。V.P.Baillargeon,J.AmChemSoc.,1986,108,4523.4由Pd催化反应合成醛ArXCO+++H2R3NPd(PPh3)2X2120-1