药物分析课件(全国普通高等专科教育药学类规划教材—齐永秀主编)第3章-药物的杂质检查.

励志笃行明德尚能第一节药物杂质的来源于分类第二节药物杂质的限量检查及限量计算第三节一般杂质检查第四节特殊杂质检查第三章药物杂质检验励志笃行明德尚能1杂质是指：指药物中存在的无治疗作用、影响药物的疗效和稳定性、甚至对人体健康有害的微量物质。2药物中杂质包括：（1）有毒副作用的物质（2）本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质（3）本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药物的科学管理的物质药物杂质与药物的纯度第三章药物杂质检验励志笃行明德尚能3药物的纯度系药物纯净程度，反映了药物质量的优劣，含有杂质是影响药物纯度的主要因素。（注：药物的纯度和化学试剂的纯度在要求上不同，药物纯度强调从用药安全、有效以及对药物稳定性的影响等方面考虑。）励志笃行明德尚能一、药物中杂质的来源1.生产过程中引入A.原料不纯或部分未反应完全的原料造成B.合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成C.需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成D.所用金属器皿及装置等引入杂质第一节药物的杂质及其来源励志笃行明德尚能2.贮藏过程中产生水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、潮解和发霉等励志笃行明德尚能二、杂质的分类1.一般杂质：如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残渣等。一般杂质其检查方法收载在中国药典的附录中。（一）药物中的杂质按来源分为励志笃行明德尚能2.特殊杂质：指某一个或某一类药物的生产或贮藏过程中引入的杂质，如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、甾体激素中的其他甾体。特殊杂质检查方法收载在中国药典正文各药品的质量标准中。励志笃行明德尚能（二）按结构分类，药物杂质又分为无机杂质和有机杂质。（三）按性质分类，药物杂质还可以分为信号杂质和有害杂质。励志笃行明德尚能第二节药物杂质的限量检查及限量计算一、杂质的限量检查杂质限量：指药物中允许杂质存在的最大量，通常用百分之几或百万分之几（ppm）来表示单纯从杂质所产生的影响来看，杂质含量越少越好，但是要把药物中杂质完全出去，不然会降低生产产率，增加成本，因此在不致对人体有害，不影响疗效和稳定性的前提下，药物中可能存在一定限量的杂质。励志笃行明德尚能杂质量≤杂质限量＜杂质量药品合格药品不合格励志笃行明德尚能（一）对照法原理：取限度量的待检杂质对照品溶液与一定量供试品溶液在相同条件下处理后,比较反应结果,以确定杂质含量是否超过标准规定。药物的杂质检查法励志笃行明德尚能操作:平行试验比较两比色管的颜色或浊度,判断杂质限量是否符合规定。管1（样品管）管2（对照管）励志笃行明德尚能（二）灵敏度法：系指在供试品溶液中加入试剂，在一定反应条件下，不得有正反应出现，来判断供试品中所含杂质是否符合限量规定。原理：以检测条件下反应灵敏度控制杂质限量。操作：在供试品溶液中加入试剂,在试验条件下反应,不得出现正反应。励志笃行明德尚能（三）杂质定量法：是取供试品一定量，以一指定的方法测定杂质中与含量相关的物理量，与规定的限量相比较的方法。励志笃行明德尚能如：蒸馏水中氯化物的检查5滴（1mL）不得发生浑浊、蒸馏水TSAgNOHNOml5033规定水中氯化物含量≯4µg/mL励志笃行明德尚能二、杂质限量计算当供试品中所含杂质的量是通过与一定杂质标准溶液进行比较来确定时，杂质的最大允许量可由杂质标准溶液的浓度（c)与体积（v）的乘积获得。供试品量允许杂质存在的最大量杂质限量×100%定义：供试品量标准溶液浓度标准溶液体积杂质限量×100%励志笃行明德尚能例1.对乙酰氨基酚中氯化钠的检查-,Cl25ml100ml2.0g依法检查样品过滤溶解水对照品溶液:标准NaCl溶液(10g/mlCl-)，取5.0ml同法操作比较,浊度不得更大.计算氯化物限量是多少(%)？励志笃行明德尚能C×V=S×100%10×10-6×5.02.0×25100×100%=0.01%励志笃行明德尚能例2.葡萄糖中重金属的检查依法检查样品）（醋酸盐水25ml.0g4pH3.5buff,方法：规定：含重金属≯百万分之五(5ppm)计算：应取标准铅溶液(10g/mlPb)多少ml？6101000401.0V5)ml(0.21001.0510004V6SVL（ppm）=106C·×励志笃行明德尚能第二节一般杂质的检查方法一般杂质检查包括：H+、OH-、Cl-、SO2-4、Fe3+、重金属、砷盐、酸碱度、溶液澄清度与颜色、炽灼残渣，干燥失重、有机溶剂残留量检查法等。励志笃行明德尚能1、来源：生产过程用到盐酸或药物呈盐酸盐。2、目的：作为信号杂质，反映药物的纯净程度，及生产过程是否正常。一、氯化物检查法励志笃行明德尚能3、原理——标准对照法3HNO3ClAgNOAgCl药物：3HNO3NaCl)AgNOAgCl（c,V对照：白色浑浊白色浑浊HNO3HNO3励志笃行明德尚能4、操作方法(对照法)、水、水至样品10mlHNOdil253ml比较浑浊程度暗处放置min5403TSAgNOml1.0mL用水稀释至50mL样品管0.60g对照管　　　　同上　　　　标准液（一定量）6.0mL(浓度：10gCl－/ml)0.010%励志笃行明德尚能暗处放置5min(避免光线使AgCl分解)5、结果观察方法黑色的背景上自上而下的观察励志笃行明德尚能6、注意事项及讨论（1）测定条件①氯化物的最适检测浓度范围：50ml供试液中含50~80g的Cl-所显浑浊梯度明显,相当于标准NaCl溶液5.0~8.0ml。(10gCl-/ml)励志笃行明德尚能②加稀硝酸的目的a:加速AgCl生成并产生较好的乳浊b:避免弱酸银盐如：Ag2CO3↓Ag3PO4↓、Ag2O↓的形成而干扰检查。励志笃行明德尚能③试剂：硝酸银④稀释到40mL后加AgNO3试液的目的：使生成均匀的白色浑浊而非白色沉淀。⑤避光、暗处放置5分钟后比浊的原因：氯化银见光易分解。⑥平行操作励志笃行明德尚能（2）干扰及排除①供试品溶液有色时的处理方法a.内消色法如：枸橼酸铁铵（棕黄色）氯化物的检查b.外消色法向供试品溶液中加入某种试剂,使溶液颜色褪去后再依法检查。励志笃行明德尚能②供试品溶液显碱性的处理方法先中和为中性后再检查作用：避免硝酸银在碱性条件下生成氢氧化银和氧化银。励志笃行明德尚能二、硫酸盐检查法1、原理——标准对照法药物：4HCl224BaSOBaClSO）、（对照：4HCl242BaSOBaClSOKVc白色浑浊白色浑浊HClHCl励志笃行明德尚能2、操作方法(对照法)样品管对照管　　　　同上　　　　标准液（一定量）样品比浊K2SO4（0.1mgSO42-/mL)40mlHCl2mL42mL水至、25%BaCl250mL5mL用水稀至励志笃行明德尚能3、注意事项及讨论（1）测定条件①SO42-的最适检测浓度范围：50ml溶液中含0.1~0.5mg的SO42-所显浑浊梯度明显，相当于标准K2SO4(0.1mgSO42-/mL)溶液1~5ml。励志笃行明德尚能②加盐酸的目的稀盐酸：2mL/50mL防止BaCO3、Ba3(PO4)2等沉淀生成。③BaCl2的浓度为25%呈现稳定的浑浊度。励志笃行明德尚能（一）硫氰酸盐法1.原理——标准对照法[]()[]药物：36SCNFeHCl6SCNFeFeFe3o23()()[]、对照：36HCl3SCNFe6SCNFeVc红色红色HClHCl三、铁盐检查法励志笃行明德尚能2.操作4ml25mld.HCl30%硫氰酸铵3ml过硫酸铵50mgH2O50mlH2O样品标准溶液比色方法：同置于白色背景上，自上向下观察。励志笃行明德尚能3.讨论（1）测定条件②Fe3+的最适检测浓度范围：①铁标准溶液—10gFe3+/ml硫酸铁铵加入硫酸配制(防止铁盐水解）a.仪器分析线性范围5~90gFe3+/50mlb.目视比色浓度范围10~50gFe3+/50ml励志笃行明德尚能③加盐酸的目的（稀盐酸：4mL/50mL)防止Fe3+水解。④加入过硫酸铵的目的a.氧化剂：Fe2+[O]Fe3+b.防止由于光线使硫氰酸铁还原或分解褪色。励志笃行明德尚能⑤加入过量硫氰酸铵的目的a.增加生成配离子的稳定性,提高反应灵敏度。b.消除氯化物等与铁盐生成配位化合物所引起的干扰。励志笃行明德尚能四、重金属检查法重金属指在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用呈色的金属。如：Ag、Pb、Hg、Cu、Cd、Bi、Sb、Sn、As、Ni、Co、Zn等.中国药典（2010年版）共收载三法。励志笃行明德尚能第一法:硫代乙酰胺法适用于溶于水、稀酸、乙醇的药物——最常用第二法:炽灼后检查法适用在水、乙醇中难溶或能与重金属离子形成配位化合物的有机药物.第三法:硫化钠法适用于难溶于稀酸但能溶于碱性溶液药物(巴比妥类、磺胺类)励志笃行明德尚能第一法硫代乙酰胺法1.原理标准对照法pH3.5322322CHCSNHHOCHCONHHS黄色～棕黑色药物：PbSSHPbpH3.522()黄色～棕黑色、对照：PbSSHPbNOpH3.523Vc适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。励志笃行明德尚能2.操作方法比色放置硫代乙酰胺水22mlTS25ml2ml)buff(pH3.5水、醋酸盐样品样品管　　　　　　同上　标准液（一定量）对照管励志笃行明德尚能3.讨论（1）测定条件①Pb2+的最适检测浓度范围：目视比色的浓度范围：10~20g/27ml相当于Pb2+标准溶液1~2ml(10g/ml)励志笃行明德尚能②反应试剂：硫代乙酰胺试液H2S试液：恶臭和毒性,不稳定,易被空气氧化而析出硫,浓度难以控制。励志笃行明德尚能③醋酸盐缓冲液控制溶液pH值为3~3.5pH在3.0~3.5时,硫化铅沉淀较完全.酸度增大,呈色变浅甚至不呈色.若样品用强酸溶解,在加入硫代乙酰胺前,加氨水至中性.励志笃行明德尚能（2）干扰及排除供试品溶液有颜色外消色法Ⅰ.稀焦糖溶液调节Ⅱ.指示剂调节励志笃行明德尚能第二法灼烧后的硫代乙酰胺法检查适用于检查含芳环、杂环以及在水、乙醇中难溶的有机物的重金属含量。励志笃行明德尚能1.原理供试品炽灼破坏后，加硝酸加热处理，使有机物分解、破坏完全，而重金属游离，再按第一法检查。励志笃行明德尚能缓缓炽灼放冷H2SO40.5-1.0ml供试品炭化加热HNO3500-600℃H2SO4除尽放冷完全灰化蒸干HCl2ml水15ml中性按第一法检查蒸干氨试液注意：做空白试验放冷2.操作励志笃行明德尚能第三法硫化钠法适用于难溶于稀酸但能溶解于碱性溶液的药物中重金属的检查.如：磺胺类与巴比妥类药物励志笃行明德尚能1.原理标准对照法黄色～棕黑色药物：PbSSNaPbNaOH22()黄色～棕黑色、对照：PbSSNaPbNONaOH23Vc励志笃行明德尚能2.操作取供试品适量，加NaOH试液5ml和水20ml使溶解后，置纳氏比色管中，加Na2S试液5滴，摇匀，与一定量标准铅溶液经同法处理所呈颜色比较.3.注意Na2S临用新配。励志笃行明德尚能五、砷盐检查检查法(二)Ag-DDC法(CHP)(一)古蔡法(CHP)(三)白田道夫法励志笃行明德尚能(一)古蔡法（Gutzeit）1.原理——标准对照法遇HgBr2试纸生成黄色～棕色的砷斑，与2ml标准砷溶液在相同条件下生成的砷斑比较，不得更深。励志笃行明德尚能2.装置：检砷瓶A、导气管B、具孔塞C①导气管B中装入醋酸铅棉球60mg3.操作：②旋塞C的平面上放一片溴化汞试纸③样品、对照品分别置于检