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第一章绪论1.药物制剂设备与车间工艺设计是一门研究与归纳总结药物制剂车间设计的原理、方法以及涉及制剂生产专用设备的基本构造、工作原理、使用和维修方法的一门生产性应用学科。2.制药机械的分类：按GB/T15692分为8类，（1）原料药设备及机械：如中药、生物制药、化学制药设备等，（2）制剂机械（3）药用粉碎机械（4）饮片机械，如洗、润、切、烘等（5）药用纯水设备，如去离子水、注射用水设备等（6）药品包装机械，铝塑包装机、瓶装机等（7）药物检测设备，崩解仪等（8）制药辅助设备，真空泵、空压机等3.制剂机械，按剂型分为14大类（1）片剂机械，将中西原料药与辅料经混合、制粒、压片、包衣等工序制成各种形状片剂的机械与设备。（2）水针剂机械，将灭菌或无菌药液灌封于安瓿等容器内，制成注射针剂的机械与设备（3）西林瓶粉、水针剂机械（4）大输液剂机械（5）硬胶囊剂机械（6）软胶囊剂机械（7）丸剂机械:将药物细粉或浸膏与赋形剂混合，制成丸剂的机械与设备。（8）软膏剂机械（9）栓剂机械（10）口服液机械（11）药膜剂机械（12）气雾剂机械（13）滴眼剂机械（14）糖浆剂机械4.制药机械的代码：制药机械代码共六层：前二层65.64第三层为制药机械的大类第四层为区分各剂型机械的代码第五层为按功能分类的代码第六层按型式、结构分类5.制药机械产品的型号主型号：制药机械分类名称、产品型式、功能及特征型号辅助型号：主要参数、改进设计顺序号6.制药工程建设项目一般程序设计前期各项准备工作---项目建议书---审查及批准---可行性研究报告---审查及批准---编制设计任务书---初步设计---初步设计审查---施工图设计---组织工程施工---进行生产准备---竣工验收和交付生产第二章药品生产质量管理规范与制剂工程1.GMP的概念《药品生产质量管理规范》又称《最佳生产工艺规范》英文名：GoodManufacturingPracticesforDrug2.GMP的基本点：要保证药品质量，必须做到防止生产中药品的混批、混杂污染和交叉污染。3.GMP的中心指导思想是：任何药品质量形成是设计和生产出来的，而不是检验出来的。必须强调预防为主，在生产过程中建立质量保证体系，实行全面质量保证，确保药品质量。4.主要的内容概括起来有以下几点：训练有素的——生产人员、管理人员；合适的——厂房、设施、设备；合格的——原辅料、包装材料；经过验证的——生产方法；可靠的——监控措施；完善的——销后服务5.厂址选择①应在大气含尘、含菌浓度低、无有害气体、自然环境好的区域。②应远离码头、铁路、机场、交通要道以及散发大量粉尘和有害气体的工厂、贮仓、堆场等严重空气污染、水质污染、振动或噪声干扰的区域。如不能远离严重空气污染区时，则应位于其最大频率风向的上风侧，或全年最小频率风向的下风侧，（市郊）③交通便利，通讯方便：因为药厂运输较频繁，要在市场中寻求生存发展。④确保水、电、汽的供给：充足良好的水源、二路进电、确保电源⑤应有长远发展的余地，要节约用地，珍惜土地⑥选厂址时应考虑防洪。必须高于当地最高洪水位0.5米以上6.总体规划：厂区可按不同方式划分。如按功能可划分为生产区、辅助区、动力区、仓库区、厂前区等。总的说来一般药厂由以下几个部分组成：①主要生产车间（原料、制剂等）②辅助生产车间（机修、仪表等）③仓库（原料、成品库）④动力（锅炉房、空压站、变电所、配电间、冷冻站）⑤公用工程（水塔、冷却塔、泵房、消防设施等）⑥环保设施（污水处理、绿化等）⑦全厂性管理设施和生活设施（厂部办公楼，中央化验室，研究所、计量站、食堂、医务所等）⑧运输道路（车库、道路等）7.总体布置①厂区规划要符合本地总体规划要求。②厂区进出口及主要道路应贯彻人流与货流分开的原则。洁净厂房周围，道路面层应选用整体性好，发尘少的材料。③厂区按行政、生产、辅助和生活等划区布局。④行政、生活区应位于厂前区，并处于夏季最小频率风向的下风侧。⑤厂区中心布置主要生产区，而将辅助车间布置在它的附近。生产性质相类似或工艺流程相联系的车间要靠近或集中布置⑥洁净厂房应布置在厂区内环境清洁，人物流交叉又少的地方。并位于最大频率风向的上风侧，与市政主干道不宜少于50m。原料药生产区应置于制剂生产区的下风侧，青霉素类生产厂房的设置应考虑防止与其它产品的交叉污染。⑦运输量大的车间、仓库、堆场等布置在货运出入口及主干道附近，避免人、货流交叉污染。⑧动力设施应接近负荷量大的车间，三废处理、锅炉房等严重污染的区域应置于厂区的最大频率风向的下风侧。变电所的位置考虑电力线引入厂区的便利。⑨危险品库应设于厂区安全位置，并有防冻、降温、消防措施。麻醉药品和剧毒药品应设专用仓库，并有防盗措施。⑩动物房应设于僻静处，并有专用的排污与空调设施。⑪洁净厂房周围应绿化，尽量减少厂区的露土面积，一般制剂厂的绿化面积在30%以上，铺植草坪，不宜种花。⑫厂区应设消防通道，医药洁净厂房宜设置环形消防车道。如有困难可沿厂房的两个长边设置消防车道。8.管线敷设方式①直埋地下敷设：适宜于有压力或自流管，特别对有防冻要求的管线多采用此方式。②地下综合管沟：检修较易，造价高，不适宜于地下水位高的地区③架空敷设：将管线架空于管线支架或管廊上9.管线综合布置原则①管线布置应使管线之间及与建筑物之间在总图布置上相协调②管线布置应短捷、顺直、适当集中，并与建筑物、道路的辅线相平行。③干管宜布置在主要用户及支管较多的一边④尽量减少管线间及与道路的交叉。当必须交叉时，宜成直角交叉。⑤管线应避开露天堆场及建、构筑物扩建用地。⑥架空管道跨越道路时离地面应有足够的垂直净距。（4.5m）⑦地下管道不宜重叠埋设。⑧应尽可能将几种管线同沟或同架敷设，注意管线间相互影响，如煤气管与电力电缆。10.卫生（Hygiene）WHO对其所下的定义是“身体、精神与社会处于完全良好的状态”。在“GMP”中，主要的是指环境卫生、工艺卫生、厂房卫生与人员卫生等。11.污染定义当某物与不洁净的或腐坏物接触或混合在一起从而使该物变得不纯净或不适用时即污染。也就是当一个产品中存在不需要的物质时，它即受到污染，药品生产中最常见的污染形式就是尘粒的污染和微生物污染。12.GMP与车间卫生的处理措施1）空气处理措施①选址及总体规划、环境卫生②洁净室空气净化③洁净室的重要控制参数温度：18~260C相对湿度：45%~65%洁净室压力：洁净室与室外至少保持10Pa的正压；洁净级别高的房间对洁净级别低的房间保持不小于5Pa的正压。2）人员处理措施①人员卫生管理建立健康档案，养成良好卫生习惯：勤洗手、洗澡、剪指甲、理发，勤换衣，严禁吸烟等。②人员净化进入洁净工作室的人员必须经过一系列的净化程序3）原辅料处理措施①GMP规范对生产药品的原辅料，包装材料均作了相应的规范要求，如生产无菌分装的原料其精烘包车间必须在有相应净化级别的条件下进行。②进出洁净区的原辅料及包装材料必须设有净化措施。③工艺用水纯水的水源应符合药典规定，其贮藏和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。13.工艺纯水：其贮藏和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。生物制品生产用的注射用水在制备后6h内使用或4h内灭菌，注射用水应密闭贮存，用80℃以上保温或65℃保温循环，贮存时间不超过12h。14.GMP对制剂生产设备的要求①设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒和灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错或减少污染。②与药品直接接触的设备应光洁、平整，耐腐蚀、不与药品发生化学变化或吸附药品。设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。③纯化水、注射用水的制备、贮存和输送应能防止微生物的滋生和污染。贮罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管。贮罐和管道要规定清洗、灭菌周期。④设备安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量。⑤对生产中发尘量大的设备如：粉碎、过筛、混合、制粒、干燥、包衣等设备宜局部加设捕尘，吸粉装置和防尘围帘⑥无菌药品生产中，与药液接触的设备、容器具、管路、阀门、输送泵等应采用优质耐腐蚀材质，管路的安装应尽量减少连（焊）接处。过滤器材不得吸附药液组分和释放异物。禁止使用含有石棉的过滤器材。⑦与药物直接接触的干燥空气，压缩空气，惰性气体等都应设置净化装置，经过净化处理后，气体所含微粒和微生物应符合规定的空气洁净度要求。干燥设备出风口应有防止空气倒灌的装置⑧无菌洁净室内的设备，除符合以上要求外，还应满足灭菌的需要。15.设备的安装应遵循的原则①联动线和双扉式灭菌器等较新式设备的安装可能要穿越两个洁净级别不同的区域时，应在安装固定的同时，采用适当的密封方式。保证洁净级别高的区域不受影响②不同洁净等级房间之间，如采用传送带传递物料时，为防止交叉污染，传送带不宜穿越隔墙，而应在隔墙两边分段传送。对送至无菌区的传动装置则必须分段传递③对传动机械的安装应增加防震、消音装置，改善操作环境，动态测试时，洁净室内噪声不得超过70dB④生产、加工、包装青霉素等强致敏性药物、某些甾体药物、高活性、有毒害药物的生产设备必须分开专用。⑤设备安装、保养的操作，不得影响生产及质量（距离、位置），设备控制工作台的设计应符合人体工程学原理。⑥洁净区内的设备，除特殊要求外，一般不宜设地脚螺栓。16.GMP对厂房布局的要求①厂房应按生产工艺流程及GMP所要求的空气洁净级别合理布局，做到人、物流分开，流程顺畅、短捷、不交叉；②生产区应有足够的面积和空间，用以安置设备、物料等，便于操作，（如原辅料暂存，中间物中转，中间体化验室，洁具室，工具清洗间，工器具存放间，不合格器存放间等）空间高度一般以人的适宜为准，2.7米左右；③在满足工艺条件的前提下，有洁净级别要求的房间按下列要求布置：洁净级别高的洁净室（区）宜布置在人员最少到达的地方，并宜靠近空调机房；不同洁净度等级的洁净室（区）宜按洁净度等级的高低由里及外布置；空气洁净度等级相同的洁净室（区）宜相对集中；不同洁净级别的洁净室之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施，如设置更衣间、缓冲间，传递窗等。④更衣室、浴室及厕所的设置不得对洁净区产生不良影响；⑤厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施；⑥洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁；⑦洁净室（区）内的水池、地漏不得对药品产生污染。⑧输送人员和物料的电梯宜分开。电梯不宜设在洁净室（区）内，需要设置时，电梯前应设气闸室或其他确保洁净区空气洁净度等级的措施；⑨厂房必要时应有防尘及捕尘设施；⑩动物房应与其它区域严格分开。17.GMP验证的主要内容：①厂房、设施与设备的验证②检验与计量的验证③生产过程的验证④产品的验证18.再验证指对产品已经验证过的生产工艺、关键设施及设备、系统或物料在生产一定周期后进行的重复验证19.药品GMP认证程序依次为：GMP认证申请--对申请资料进行技术审查--现场检查--审批与发证--监督管理第三章口服固体制剂3-1片剂生产设备与车间工艺设计1.片剂生产工艺流程图：a.粉碎：是借机械力将大块固体物料粉碎成适宜程度的碎块或细粉的操作过程b.筛分：是利用外力使筛面上的粉粒群产生运动而分离或分级的过程c.混合：由两种或两种以上的不均匀组分组成的物料，在外力作用下使之均质化的操作称为混合。d.制粒：把粉末、熔融液、水溶液等状态的物料经加工制成具有一定形状与大小粒状物的操作e.干燥：利用热能除去含湿的固体物质或膏状物中所含水分或其他溶剂，获得干燥物品的工艺操作。f.压片：g.包衣：在片剂（素片或片芯）表面均匀包裹上适宜材料的衣层称包衣2.总结：片剂的生产方法：粉末压片法；颗粒压片法制粒：干法制粒；湿法制粒；一步制粒包衣：糖衣；薄膜包衣包装：瓶装（主要是塑料瓶）；双铝；铝塑3.片剂生产工艺设备：（1）粉碎器械：a.高速撞击式粉碎机：万能磨粉机（齿式）、锤击式粉碎机、刀式粉碎机（打板）、涡轮式粉碎机b.研磨机：球磨机、振动球磨机、乳钵研磨机c.气流式粉碎机：圆盘