药源性肾损害.

药源性肾损害概述药源性疾病在全球范围内已成为导致死亡的重要原因。因为肾脏生理代谢功能的特殊性，大部分药物要经过肾代谢或排泄，药物毒副作用易对肾脏产生不良影响。不同种类的药物可通过直接的或间接的毒性，及免疫性损害导致多种形式的肾脏疾病发生。年老、体液不足、已存在慢性肾功能或脏器功能不全及其它肾毒性因素的共同存在，都是导致药源性肾损害发生的危险因素。概述据临床统计，20%的成人急性肾衰是由药物引起，近l0多年来，药物性肾损害的发生率呈上升趋势。老年人口的增加、糖尿病和高血压等疾病的高发，以及高难度手术的增多，多药合用增多，都成为药源性肾损害发生的基础。由于肾脏在人体代谢中的重要性及损害后的严重性，因此必须重视药源性肾损害并对其进行有效的预防和治疗。一、肾脏易受药物损伤的原因肾血流丰富，占心排量的25％，肾的重量仅为体重的0.4％，因而药物随血液到达肾的药物量大。肾在人体的新陈代谢及维持人体内平衡方面具有重要作用，肾血流调节有特殊性，一些药物容易引起肾血流动力学异常，如ACEI、NSAIDs、甘露醇、显影剂等。肾内的一些酶将药物(例如对乙酰氨基酚、非那西丁等)降解为有肾毒性的产物。肾脏易受药物损伤的原因肾小球毛细血管内皮面积大，抗原一抗体复合物沉积机会多，肾小管上皮细胞表面积大，与药物接触的机会多。因为肾小管耗能大，缺血、缺氧时易受到损伤，对药物肾毒性的易感性较高。因为肾小管具有浓缩功能，肾小管液中药物浓度随小管液的浓缩大大升高。因为肾小管的重吸收功能，药物可能在肾组织蓄积。肾有酸化功能，尿pH较低，一些药物(如氨甲碟呤、磺胺类药物等)易沉淀析出。二、药物肾毒性作用机理细胞毒作用免疫性损伤肾前性或梗阻性因素的肾脏损害细胞因子的作用细胞毒作用药物通过直接作用损伤肾小管上皮细胞，其毒力程度与药物浓度有关。药物浓度低时，毒性作用主要累及肾小管细胞的功能：近端小管损害引起范可尼综合征等症状；远端小管病变则为尿浓缩功能和酸化功能障碍，表现为肾性尿崩症或肾小管酸中毒。细胞毒作用当药物浓度过高时，可导致肾小管上皮细胞坏死，发生急性肾功能衰竭。药物的细胞毒作用可能是通过干扰细胞的氧传递系统导致缺氧，改变细胞膜的通透性或抑制某些酶的功能，对肾小管上皮细胞造成直接损害。细胞毒作用其中，溶酶体损害在细胞坏死中起重要作用。溶酶体含有多种水解酶，能降解或“消化”多种物质。药物或一些有机物质(蛋白质、糖蛋白、脂类及多肽等)可在肾小管上皮细胞内贮存和代谢。当溶酶体内的药物超负荷蓄积时，则能引起溶酶体损伤和小管上皮细胞坏死。这是某些药物引起肾小管坏死的重要机制之一。细胞毒作用溶酶体损伤导致细胞坏死的原因可能有两点①溶酶体破裂释放出酸性水解酶和大量药物分子，造成其他细胞器严重损伤，如线粒体呼吸障碍、微粒体蛋白质合成受阻等；同时氧自由基增多，钙离子细胞内流增多，导致细胞损伤直至坏死。②由于溶酶体膜融合能力受抑制，药物分子进入细胞浆中重新分布，造成细胞器损伤和细胞坏死。免疫性损伤许多药源性肾小管-间质病变或肾小球损害是由于药物及其降解产物，作为外援性抗原与宿主蛋白相互作用，改变了宿主蛋白的结构，触发了免疫反应介导的肾组织病理损害过程所致。其中大部分病理类型为急性间质性肾炎(AIN)，少数为肾小球病变(如膜性肾病等)。免疫性损伤药物可作为半抗原与血清蛋白或细胞蛋白结合形成靶抗原，被抗原提呈细胞摄取表达，在某些刺激因子的协同下激活T辅助细胞。T辅助细胞一旦被激活，产生多种作用：(1)产生细胞因子，直接作用于靶细胞；(2)激活自然杀伤细胞、巨噬细胞等非特异性的效应细胞；(3)使B细胞分化成浆细胞，产生特异性抗体；(4)使其他效应B细胞分化，介导迟发型过敏反应和细胞毒等作用。免疫性损伤如某些药物(青霉素等)的代谢产物与肾小管基底膜(TBM)结合成全抗原可刺激机体产生抗TBM抗体，介导部分AIN。肾间质线状免疫球蛋白沉积见于抗TBM抗体相关性AIN。药物的免疫性损伤强度与药物剂量无关。药物的直接肾毒性和药物过敏阶段的肾脏免疫性反应病变可单独存在，亦可并存。肾前性或梗阻性因素的肾脏损害药物引起的过敏性休克、脱水、或弥漫性血管内凝血等因素可使肾血流量减少，肾小球滤过率降低。梗阻因素所致的肾损害发生率极低，主要见于磺胺药或尿酸结晶引起的肾小管阻塞，或由于应用二甲麦角新碱导致腹膜后纤维化，造成输尿管阻塞。细胞因子的作用细胞因子和多肽生长因子在药物性肾小管-间质疾病病理生理过程中的作用已受到广泛重视。当发生药物性急性间质性肾炎和药物引起的中毒性肾小管坏死时，肾组织病理检查显示，肾间质有大量淋巴细胞、单核细胞及嗜酸性白细胞浸润，提示炎症介质、细胞因子和多肽生长因子参与了病变过程。细胞因子的作用根据肾小管细胞培养观察到的结果，多肽生长因子对肾小管上皮的作用似乎可分为两大类：表皮生长因子(EGF)、血小板源性生长因子(PDGF)和转移生长因子(TGF)-α主要表现为刺激肾小管上皮细胞分裂增殖；而另一类多肽生长因子则使上皮细胞出现肥大的改变，如胰岛素样生长因子(IGF)-1和TGF-β。细胞因子的作用生理情况下，肾小管内即存在EGF和EGF受体，当肾小管细胞遭到损伤时，EGF受体表达明显增加，此时，外源性EGF能显著促进肾小管上皮细胞的再生与修复，加速肾功能恢复。在肾毒性或缺血性急性肾衰模型的初期，肾组织中EGF明显减少，但当肾小管上皮细胞再生时，肾组织中EGF开始回升，尿中排出量增多。细胞因子的作用由氨基糖苷类抗生素引起的急性肾小管坏死患者的恢复期，当肾小管出现再生和肾功能开始恢复时，肾小管内EGF和EGF受体量明显增加。同时，随着患者尿中EGF排出量的增加，血清肌酐水平、肾衰指数和肾小球滤过分数逐渐下降。EGF的上述作用表明，今后EGF极有可能作为一种治疗药物，促进急性肾功能衰竭时肾小管细胞的再生修复，加速急性肾衰的恢复。三、药源性肾损害的病理类型及其相关药物各种药物(尤其是抗生素)所致肾损害的毒理作用不同，病变部位不同，因此，肾组织的病理改变也不同。肾小管及肾间质受累最为常见，肾小球和肾血管损伤相对较少。药源性肾损害的病理类型及其相关药物急性肾小管坏死急性间质性肾炎肾小球病变慢性间质性肾炎急性肾小管坏死由氨基糖苷类抗生素引起者最多，其次为头孢菌素类抗生素、两性霉素B和大剂量青霉素等。这些药物对近端肾小管上皮细胞具有直接毒性。主要病理变化表现为近端肾小管上皮细胞变性坏死、基底膜断裂及肾间质水肿。重者病变可延及远端肾小管，甚至累及肾小球。急性肾小管坏死有关药物肾毒性作用的研究表明，当接触某些中等剂量的药物时，这些药物可各自特异性地作用于近端肾小管的不同部位。如铬酸钾和硝酸双氧钠主要损害近端小管的起始部(S1段)，氯化钾侵犯中段(S2段)，而氯化汞及四氯化碳则累及近端肾小管末端(S3段)。如增加毒物剂量，肾小管病变范围将随之扩大。急性肾小管坏死此外，有些药物损伤肾小管时往往呈现特定的形态学特征。如庆大霉素的肾毒性作用可导致电镜下所见的上皮细胞内髓样小体(含磷脂的溶酶体)；金制剂治疗期间金可聚集于肾小管细胞溶酶体内，形成致密的丝状结构；铅中毒时细胞内可见有铅和铅-蛋白结合物组成的包涵物。急性间质性肾炎常由于青霉素类[甲氧西林(新青霉素1)、青霉素、氨苄西林、苯唑西林(新青霉素II)]和头孢菌素类抗生素(头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定)的过敏反应所致。其它抗感染药(如磺胺类、利福平、乙胺丁醇、万古霉素、卡那霉素、庆大霉素)及非甾体抗炎药(NSAIDs)等也可引起AIN。急性间质性肾炎药物过敏性AIN的基本病理改变包括炎症细胞浸润、间质水肿和不同程度的肾小管上皮细胞损伤。肾间质中炎症细胞浸润是主要病变，呈片状或弥漫性分布。浸润细胞以淋巴细胞和单核细胞为主，也可见噬酸性白细胞及浆细胞。用单克隆抗体定量分析方法发现，浸润的淋巴细胞因致敏药物不同而有所区别。例如青霉素、西咪替丁引起者的淋巴细胞以CD+4细胞为主；NSAIDs等药则以CD+8细胞为主。急性间质性肾炎间质水肿可为局灶性、片状或弥漫性，是急性或近期活动的一种征象。病程较长，病变进入后期者，可出现灶状小管萎缩和间质纤维化。部分病例可同时伴有肾小球病变，主要表现为系膜组织增生，个别甚至可伴有膜性肾病或新月体肾炎。肾小球病变NSAIDs、利福平、青霉胺和生物制品(如马血清及疫苗)等导致的肾损害以肾小球病变为主。不同的药物引起的病理类型不同。利福平可引起肾小球囊壁上皮细胞增生，形成新月体结构(新月体性肾炎)；吲朵美辛、青霉胺和金制剂引起肾小球系膜组织局灶节段增生(系膜增殖性肾炎)、肾小球基底膜增厚钉突形成(膜性肾病)或新月体性肾炎。慢性间质性肾炎慢性间质性肾炎多见于长期服用NSAIDs的病例。肾组织病变主要为间质灶状纤维化和淋巴细胞、单核细胞浸润，肾小管灶状萎缩。免疫荧光检查显示肾组织中无免疫球蛋白和补体沉积。四、药源性肾损害的临床表现及治疗急性肾功能衰竭综合征急性间质性肾炎综合征急性肾功能衰竭综合征由药物引起的急性肾小管坏死(如氨基糖苷类抗生素)、急性间质性肾炎(如头孢菌素类抗生素)或过敏性休克(如青霉素)均可导致急性肾功能衰竭。急性肾功能衰竭临床上表现为少尿、无尿。部分病例为非少尿型。实验室检查显示血肌酐、尿素氮迅速升高，肌酐清除率下降，尿比重及尿渗透压降低。可伴有代谢性酸中毒及电解质紊乱。少尿型急性肾衰患者如无有效治疗，常可死于急性肺水肿和高钾血症。多数病例需以透析治疗(血液透析或腹膜透析)渡过少尿期。停用肾毒性药物后肾功能可逐渐恢复(多于2-4周内)，肌酐、尿素氮逐渐降至正常。急性肾功能衰竭综合征体外实验证实，冬虫夏草可显著促进肾小管上皮细胞生长，明显减轻庆大霉素所致大鼠的急性肾衰，因而服用冬虫夏草对药物性肾损害有一定治疗作用。肾小管上皮细胞的功能及结构恢复正常则需半年至一年之久。重症或老年患者常不可恢复而逐渐演变遗留慢性肾功能不全。急性间质性肾炎综合征药物过敏是急性间质性肾炎的主要病因，而药物过敏性急性间质性肾炎又是药源性肾损害最常见的临床表现类型。不同药物引起的急性间质性肾炎病情轻重不一，临床表现多样，发病时间可在用药后即刻，也可在持续用药一段时间后出现症状。急性间质性肾炎综合征临床表现全身过敏反应肾功能损害尿检异常肾小球损伤急性间质性肾炎综合征全身过敏反应：发热、皮疹、外周血嗜酸细胞增多。50％的病例血清IgE浓度可升高。部分患者还可表现为关节肿痛，淋巴结肿大等肾外脏器的过敏症状。典型的高敏三联征(发热、皮疹和血嗜酸细胞增高)见于10％~40％的患者。青霉素、利福平及别嘌醇引起者可伴发溶血尿毒症综合征。急性间质性肾炎综合征肾功能损害：约半数患者出现氮质血症，1/3表现为少尿型急性肾功能衰竭，10％~30％的病例需进行透析治疗。除肾小球滤过功能损害外，还可有肾性糖尿、氨基酸尿和小分子蛋白尿等近端小管损伤的表现；也可有低渗尿、失钠及肾小管酸中毒等远端小管病变的特征。急性间质性肾炎综合征尿检异常：35％~95％的患者有血尿，有时呈肉眼血尿(多见于应用于甲氧西林、别嘌醇或利福平者)；约90%的病例尿中出现嗜酸性白细胞；可有蛋白尿，但通常24小时不超过1克。急性间质性肾炎综合征肾小球损伤：既往认为药物性急性间质性肾炎很少累及肾小球，但近年研究表明，急性间质性肾炎可伴有膜性肾病、新月体肾炎，临床表现为典型的肾病综合征。急性间质性肾炎综合征诊断肾活检是确诊的主要手段。血、尿嗜酸细胞增多是诊断依据之一。药物特异性淋巴细胞转化试验(LTS)明确致病药物。急性间质性肾炎综合征肾活检是确诊的主要手段。主要病理变化是肾间质水肿，淋巴细胞、单核细胞与嗜酸性细胞浸润，以及不同程度的肾小管变性、坏死和上皮细胞再生。急性间质性肾炎综合征血、尿嗜酸细胞增多是诊断依据之一。此项检测简便易行，可迅速获得结果。嗜酸细胞在血、尿及肾组织中的检出率并不平行，肾组织中浸润的嗜酸细胞可因自溶而使尿中不能检出。急性间质性肾炎综合征药物特异性淋巴细胞转化试验(LTS)明确致病药物。LTS试验的原理是取患者血样作体外培养，应用药物的特