搜索
第二章中枢神经系统药物一概述二吩噻嗪类及其衍生物三丁酰苯类第三节抗精神病药物（antipsychotics）药化一、概述1、精神失常：由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病。主要包括：精神分裂症躁狂症、抑郁症焦虑症2、病因：精神分裂症：可能与患者脑内多巴胺（DA）有关。抑郁症：可能与患者脑内去甲肾上腺素和5-羟色胺降低有关。药化抗精神失常药抗精神病药抗抑郁症药去甲肾上腺素重摄取抑制（三环类）：丙咪嗪抗躁狂药：抗焦虑药三环类吩噻嗪类：氯丙嗪噻吨类：氯普噻吨二苯并氮卓类：氯氮卓类丁酰苯类：氟哌啶醇选择性5-羟色胺再摄取抑制剂：氟西汀单胺氧化酶抑制剂：药化3、抗精神失常药物4、作用机制目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（DA）过多有关。该类药物能阻断（拮抗）中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA的功能，从而发挥其抗精神病作用。同时，因对中脑边缘系统和大脑纹状体区域的作用缺乏选择性，导致了锥体外系的副反应。药化HOHONH2NHHONH25-HTDA二、吩噻嗪类及其衍生物（zphenothiazines）1、药物发展1930s:发现吩噻嗪衍生物异丙嗪（promethazine非那根），它具有抗组织胺作用。同时也发现具有一定的镇静作用。药化NSCH2-CH-N(CH3)2CH3NSCH2-CH2-CH2N(CH3)2Cl异丙嗪氯丙嗪氯丙嗪和异丙嗪及哌替啶（度冷丁）加在一起作为人工冬眠混合液。用药后，病人变得安静、思睡，对手术的焦虑和紧张减轻，但意识不丧失，因而推荐这一效应可作为精神病治疗之用。1952年，单独用氯丙嗪对精神病人进行研究，先用于躁狂病人获得成功发现治疗适应症扩大到严重精神障碍，特别是精神分裂症，并发现不断对新病人，而且对许多病程长，住院多年，预后较差的慢性病人也有明显的疗效。氯丙嗪的发现开辟了精神病化学治疗的新领域。掀开了精神病治疗史上的新篇章，也为精神病药理学发展奠定了基础。药化2、结构特征及结构改造为两个苯环联结一个含硫和氮原子的主环的三环结构的化合物结构改造的部位集中在三环的取代基对10位N上侧链上碱性基团的变换，及三环的生物电子等排体等三方面吩噻嗪环上取代基的位置和性质与抗精神病作用的活性及强度都有密切关系。药化NSCH2-CH2-CH2NH-R1R吩噻嗪环衍生物吩噻嗪环母核--基本结构（1）吩噻嗪环上C2取代基改变2位可以用乙酰基，甲硫基，氯，三氟甲基等吸电子取代，可以得到抗精神失常作用更强的药物。2位引入取代基的吸电子能力越强，作用越强。抗精神病的作用强度与2位取代基的吸电子性能成正比，2位取代基对活性大小的影响是：•-CF3-Cl-CO-CH3-H-OH药化NSCH2-CH2-CH2N（CH3）2XX=-C-CH3O乙酰丙嗪安定作用不及氯丙嗪，但毒性较低三氟丙嗪安定作用强氯丙嗪3～5倍12345678910X=-CF3当2位引入S的取代基时，镇静作用增强，且锥外体系副作用（Extrapyramidalsideeffects,EPS）减轻。硫利达嗪（Thioridazine），锥体外系副作用很弱，主要用于治疗精神分裂症，此外，还具有较强的降血压作用。硫乙拉嗪（Thiethylperazene），用于治疗全身麻醉或眩晕所致的恶心和呕吐哌泊噻嗪（Pipotiazene）哌泊噻嗪常用其棕榈酸酯，到体内分解释放出哌泊噻嗪产生作用，所以作用时间长，一般4周注射一次，对慢性精神病有明显的改善作用。药化NSCH2-CH2SCH3NH3CNS(CH2)3CH3SCH2CH3NNNS(CH2)3SO2N(CH3)硫利达嗪硫乙拉嗪哌泊噻嗪CH2CH2OH（2）10位侧链的二甲胺基的改变本类药物抗精神病药的基本结构特征：----10位N原子与侧链碱性氨基间相隔3个直链碳原子时作用最强侧链：直链、支链、或成为杂环的一部分碱性氨基部分：除二甲胺基外，可以是氮杂环，eg，哌嗪、哌啶，药化NSCH2-CH2-CH2NH-RNNR1-Cl-CH2-CH2-OHO-C-CH3-CH2-CH2-OH-CH2-CH2-OH-CF3-CF3-CH3奋乃静醋奋乃静氟奋乃静三氟拉嗪安定作用较氯丙嗪强而持久，副作用小。对精神分裂紧张型和妄想型疗效较好。RR1以上看出，该类药物的发现是从抗组织胺药物的副作用开始的。即：一类药物的副作用可以导致另一类新药的产生，这也是寻找新药的途径。药化10n=2主要为抗组织胺作用，镇静n=4具有镇咳作用。主要作用副作用n=3有较强的安定作用，抗组织胺作用较弱N(CH2)nN（3）长效制剂：前药(prodrug)是指一类经过化学结构修饰后，在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物，原来的药物为母体药物（parentdrug）,修饰后得到的化合物为前体药物。药物+暂时转运基团化学合成体内再生药物暂时转运基团前体药物母体药物共价键药化NSCH2-CH2-CH2--CF3NNCH2-CH2ORR=-C-C6H13R=-C-C9H19OO氟奋静癸酸酯氟奋静庚酸酯（4）母核的改变---硫杂恩类吩噻嗪母核中的硫原子和氮原子可以用其电子等排体来取代，eg，N10变换为C，并以双键与侧链相连形成硫杂蒽类氯普噻吨为治疗抑郁症的药物，氟哌噻吨有很好的抗精神病作用。bioisostere定义：具有相似的物理和化学性质（体积、电负性、脂水分配系数、立体化学等）的基团或分子，会产生大致相似的或相关或者拮抗生物活性。因此，当分子或基团的外电子层相似，或电子密度由相似分布，而且分子的形状或大小相似时，都可认为是生物电子等排体，或称作为非经典的电子等排体(nonclassicalisosters)。药化CSCH2-CH2-CH2--RX-N（CH3）2-Cl-CH2CH2OH-CF3-NN氯普噻吨（泰尔登）氟哌噻吨RX3、吩噻嗪类药物的体内代谢及稳定性（一般性质）----主要代谢有硫原子氧化该类药物具有吩噻嗪母核，环中的S和N都是很好的电子给予体，所以特别容易氧化。----N-10或侧链N的脱烷基反应----苯环羟基化，其稳定性受温度，PH，是否有氧、光等影响,使用时，加一些抗氧化剂，eg，Vc，氢醌等，阻止氧化变成红棕色。有一些病人在日光强烈照射下会发生严重的光化毒反应。皮肤会产生红疹，称为光毒化过敏反应。这是氯丙嗪及其他吩噻嗪药物的毒副作用之一。服用氯丙嗪后应尽量减少户外活动，避免日光照射。药化NSR(O)NSRO+NSROHO4、吩噻嗪类药物与受体作用方式吩噻嗪类药物作用于多巴胺受体，被认为药物与受体间的作用为三点相互学说，即药物与受体之间的相互作用有A、B、C三个部分：A区：立体专属性最小，但要求分子侧链中的碱性基团必须与受体一较窄的凹槽相适应。B区：立体专属性最高，N10位侧链部分。即主要表现必须由三个成直链的碳原子组成。C区：噻嗪环部分，是与受体表明作用的重要部分。吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个平坦的苯环几乎互相垂直。药化NNCH2CCH2HRNSXCH3ABC5、构效关系吩噻嗪环上2位取代引起分子不对称性，导致10位侧链倾向于2位取代的苯环一侧，这是该类药物产生活性的重要结构特征。（1）吩噻嗪环具有高度立体专属性（受体要求），作用于多巴胺受体（2）N10位上侧链以3个碳最为合适，若侧链上第二碳原子上有支链，生理活性会有差异，取代后的化合物产生的光学异构体不同，活性左旋右旋，而且该碳链的自由旋转是必需的，若受空间位阻，活性降低。药化NSCH2-CH2-CH2NH-RX（3）2一位取代是唯一能增强活性的位置。X-取代基的性质决定了环系的电子密度，亦涉及到N和S原子周围的电子密度，化合物的活性与X取代基吸电子能力成正比。优势构象（preferentilconformation）：在有机化合物中分子中，碳-碳单键的自由旋转，引起结合在碳原子上的原子或原子团的相对位置发生改变，产生若干种不同的空间排布方式，称为该分子的构象。其中，能量最低的构象最稳定，称为优势构象。药效构象(pharmacophoricconformation)：药物与受体作用时所采取的实际构象为药效构象。药效构象不一定是药物的优势构象。药化研究表明：在氯丙嗪的优势构象顺式构象中，侧链倾斜与于有氯取代的苯环方向，这种优势构象可与多巴胺的优势构象部分重叠。有利于药物与多巴胺受体结合。氯丙嗪的吩噻嗪环上的2位氯原子引起分子的不对称性，优势构象中侧链倾斜于含氯原子的苯环是药物分子抗精神病作用的重要结构特征，失去氯原子则无抗精神病的作用。氯丙嗪与多巴胺的构象这也是吩噻嗪类药物2位有取代基时活性强的原因。药化SNabcClNHOHO氯丙嗪多巴胺5、典型药物（1）盐酸氯丙嗪（冬眠灵，氯普吗嗪）结构：N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸结构特点：分子中2-位的Cl原子的作用：引起分子不对称---抗精神病作用药物的重要结构特征，侧链倾斜于含氯原子的苯核。失去氯原子则无抗精神病作用。理化性质：①、还原性含有噻嗪母核，易被氧化易氧化，在空气中，日光中放置渐渐变；水溶液（注射液）在日光下作用引起变质，pH值下降。在生成中加抗氧化剂保存。药化NSCH2-CH2-CH2N(CH3)2ClHCl.②、鉴别反应–硝酸能形成自由基或醌式结构而显红色，这是吩噻嗪类化合物的共有反应，现用于鉴别。–加FeCl3——稳定红色。–与苦味酸成结晶盐，mp175～179。③、代谢过程：④、临床应用：本品具有多方面的药理作用，安定作用较强；（作用多，选择性差）临床上用于治疗精神分裂症和狂躁症，亦用于镇吐，强化麻醉人工冬眠。⑤、副作用：主要是帕金森综合症，不能静坐，或者运动障碍。锥体外系副作用，变颤、僵硬、口干、便秘、心悸、过敏反应。药化NSCH2-CH2-CH2N(CH3)2Cl.O2NNO2NO2OH（2）奋乃静结构：中枢抑制药，具有安定作用，治疗慢性精神分裂症，狂躁症，焦虑症及精神失常，亦有镇吐作用，用于恶心，呕吐治疗。（3）、氯普噻吨（泰尔登）•结构：•与氯丙嗪相似，临床上治疗伴随有抑郁症和焦虑的精神分裂症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症。毒性比氯丙嗪小。NSCH2-CH2-CH2--ClNNCH2-CH2OH药化CSCH2-CH2-CH2-N(CH3)2Cl二、丁酰苯类（Butyrophenones）1、发展及结构特征哌替啶结构上N上的甲基用丙酰基取代时，镇痛作用下降。用苯甲酰乙基取代后，不仅具有一定的镇痛作用，而且有很强的抗精神失常作用。以苯甲酰乙基换成苯甲酰丙基，可使吗啡样作用消失，从而得到有较强抗精神失常作用的丁酰苯类。例如，氟哌啶醇NCOOC2H5H3C哌替啶NCO-(CH3)nCOOC2H5n=2丙酰苯n=3丁酰苯药化FCO-CH2CH2-CH2-NOHCl临床常用该类药物药化FCO-CH2CH2-CH2_RNNNHONNHOC6H5NClNCF3OHOH氟哌啶醇螺哌隆三氟哌多氟哌利多3、结构改造二苯丁基哌啶类在改造丁酰苯类结构中，用4-氟苯甲基取代丁酰苯部分的酮基，发现将丁酰苯中-CO-改为发现了二苯丁基哌啶类药物，得到的长效的二苯丁哌啶衍生物。药化CH-CH2CH2-CH2-RNFNHNOR=NNHNOR=NOHCF3ClR=匹莫齐特氟斯必林五氟利多一类长效抗精神分裂症药物。FCH-4、构效关系丁酰苯类与吩噻嗪类的基本结构差别，但其侧链部仍有某些相似之处，eg通式侧链的第四个碳原子上连有一个第三胺，这是抗精神病作用的基本结构。XC-CH2-CH2-CH2-NYO药化Ar-C-C-C-C-NAr-N-C-C-CH-N丁酰苯类吩噻嗪类十分相似5、典型药物氟哌啶醇结构氟哌啶醇是此类药物中最早应用临床的抗精神失常药。由于疗效确切，价格低廉，从1958年发现后的半个世纪以来在全球得到广泛的临床应用，迄今为处方量最大的抗精神病药之一。----作用机制是通过阻断脑内多巴胺受体而发挥作用的。----特点是作用持久而强。----用于急慢性精神分裂症，剂量小，作用快，控制精神兴奋，消除幻觉、妄想等疗效较好。对止吐也有效。----