药物化学抗精神病药.

第三节抗精神失常药Antipsychotics精神失常(psychiatricdisorders)——是由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病，表现为情感、思维和行为异常精神失常包括12躁狂症34焦虑症精神分裂症抑郁症抗精神失常药抗精神病药：能消除病人的幻觉、妄想，使理智恢复正常抗抑郁药：能消除病人情绪的过分低落抗躁狂药：能消除病人情绪的过分高涨抗焦虑药：能消除神经官能症的焦虑症精神分裂症以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱离为特征的常见精神病。中脑-边缘中脑-皮质DA能神经亢奋分为两型：Ⅰ型阳性症状为主（幻觉、妄想）Ⅱ型阴性症状为主（情感淡漠，主动性缺乏）精神分裂症★又称抗精神分裂症药★能在不影响意识清醒的条件下抗精神病药★具有不同程度的镇静作用★长期应用一般不产生成瘾性控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状激活精神，改善退缩、淡漠等症状分类吩噻嗪类硫杂蒽（噻吨）类丁酰苯类与其他类抗精神病药作用机制目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关HOHONH2抗精神病药吩噻嗪类（氯丙嗪、奋乃静）噻吨或硫杂蒽类（泰尔登）二苯氮卓类（氯氮平）丁酰苯及苯酰胺类（氟哌啶醇）其他（舒必利）NSClN.HClSNClOFNOHClNN.HCl510本节重点授课内容盐酸氯丙嗪NSClN.HCl（一）吩噻嗪类ChlorpromazineHydrochloride盐酸氯丙嗪NSClN.HCl冬眠灵结构特点及化学名N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐NSClN.HCl发现在研究异丙嗪抗组胺过程中，意外发现还具有镇静作用并能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间5102NSClNSNN发现进一步研究异丙嗪构效关系1952发现氯丙嗪具有很强的抗精神失常作用20世纪50年代第一个用于临床的吩噻嗪类药物开辟了精神病的化学治疗的新领域NSClN256110.HCl理化性质－还原性有苯并噻嗪母环（吩噻嗪母核），易被氧化生成醌式化合物NSRHOONSRO光化毒反应日光hvH2ONSHOR+2HClNSR+过敏反应H2ONSClRNSClRONSClRNSClR+2H+H2OCl蛋白质-e+e2+NSClRhv用抗氧剂注射液中加入抗氧剂可阻止变色氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等宜在CO2或N2流下灌装（避免O2）理化性质－鉴别反应遇氧化剂（如硝酸）则氧化变色，形成自由基或醌式结构而显红色，这是吩噻嗪类化合物的共有反应与三氯化铁试液作用，显稳定的红色反应[O]+NSRONSROHONSR深红色临床应用安定作用较强精神分裂症和躁狂症大剂量用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等Chlorpromazine类的构效关系SNClR硫原子可由-C-或-C-C、-C=C-取代，仍具有抗精神活性。氯原子是活性必要原子。用吸电子基团取代，如-CF3，活性增加3-5倍。也可用-COCH3、-SO2N(CH3)2。侧链可以改变，如用哌嗪替代-N(CH3)2形成新的类型，改变油水分配系数，哌嗪上尚可取代。此氮原子可用-C-替代仍保持药效。氯丙嗪结构改造后的药物NSCH2CH2CH2NNCH2CH2OHClNSCH2CH2CH2NNCH2CH2OHF3CNSFFFNOOC6H13FluphenazineEnanthatePerphenazineFluphenazine(奋乃静）（氟奋乃静）（氟奋乃静庚酸酯）（二）噻吨类及二苯氮卓类SClNCH3CH3ChlorprothixeneNNNNHClClozapine(氯普噻吨，泰尔登）（氯氮平，氯扎平）氯普噻吨Chlorprothixene泰尔登SNClNSNCl结构特点用C原子代替N原子，引入双键双键存在顺式（α）和反式（β）抗精神病作用顺式比反式强7倍作用与Chlorpromazine相似临床用于治疗伴有抑郁和焦虑的精神分裂症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症氯氮平Clozapine氯扎平NNNNHCl作用广谱抗精神病药，作用强NNNNHCl作用靶点可以增高多巴胺的更新率同于其它抗精神病药但阻断多巴胺受体的作用弱NNNNHCl研究目标Clozapine具有较好的抗精神病作用锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍，表明抗精神病作用与锥体外系副作用是可以分开的非经典的抗精神病药NNNNONOF利培酮NNNNHsCl奥氮平（三）丁酰苯及其它类Haloperidol(氟哌啶醇）OFNOHCl12341，4，化学名1-（4-氟苯基）-4-[4-（4-氯苯基）-4-羟基-1-哌嗪基]-1-丁酮OFNOHCl12341，4，作用特点哌替啶结构改造中发现作用与用途和吩噻嗪类相似用于精神分裂症、躁狂症舒必利ONHH2NSO2ON1251,2,Sulpiride(舒必利）二、抗抑郁药Antidepressants抑郁症属精神病表现情绪异常低落程度和性质超过正常界限常有强烈的自杀倾向自主神经或躯体性伴随症状抑郁症的机制可能与脑内神经递质浓度的降低有关NH2HOHOOHNHONH2抗抑郁药按作用机制分类去甲肾上腺素重摄取抑制剂（多为三环类抗抑郁药），如丙米嗪、阿米替林。单胺氧化酶抑制剂，如异烟肼选择性5－羟色胺再摄取抑制剂，如盐酸氟西丁其它类，如安非他酮发展现状HClNNImipramineHydrochlorideAmitriptylineHydrochloride*HClOHNFFFFluoxetineHydrochlorideNHCl(盐酸丙米嗪）（盐酸阿米替林）（盐酸氟西汀）