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药物化学第五章2314合成镇痛药镇咳药祛痰药吗啡及其衍生物第五章镇痛药和镇咳祛痰药2121学习目标1．掌握盐酸吗啡、盐酸哌替啶的结构特点、理化性质、作用用途、不良反应、用药注意事项和贮存保管;2.熟悉枸橼酸芬太尼、喷他佐辛、盐酸美沙酮、布托啡诺及盐酸右美沙芬的结构特点、理化性质、作用用途、不良反应、用药注意事项和贮存保管;3．了解镇痛药、镇咳祛痰药的分类；了解磷酸苯丙哌林、盐酸氨溴索及盐酸溴己新的结构特点和作用用途。4．学会应用该类药物的理化性质解决药物的调剂、贮存保及临床使用等实际问题。第一节吗啡及其衍生物吗啡从罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物阿片中提取得到，具有悠久的药用历史。一、吗啡1804年从阿片中提取分离得到纯品吗啡，1847年确定分子式，1927年阐明化学结构，1952年完成全合成，1968证明其绝对构型。70年代后，逐渐揭示出其作用机制。第一节吗啡及其衍生物盐酸吗啡MorphineHydrochloridOHOOHNCH3.HCl.3H2O1.吗啡的结构吗啡为一含有部分氢化菲环的五环刚性分子。其结构特点如下：（1）A环为苯环，3位上连有一酚羟基；（2）B环为环己烷；（3）C环为环己烯，6位连有一醇羟基。A、B和C环构成部分氢化的菲环。BEDA3C6OOHOHNCH3第一节吗啡及其衍生物（4）D环为直立于环平面的哌啶环，N上连有一甲基；C和D环构成部分氢化的异喹啉环（5）E环氢化呋喃环，由连接A环与C环的氧桥而构成。吗啡共有5个手性碳原子：C5、C6、C9、C13、C14，仅左旋体有药效。第一节吗啡及其衍生物（1）游离吗啡分子结构中有碱性的叔胺基及弱酸性的酚羟基为两性化合物，能与酸或强碱生成水溶性较大的盐。OOHOHNCH3酚羟基叔胺基第一节吗啡及其衍生物2.吗啡的性质OOHOHNCH3O（2）吗啡分子结构中具有酚羟基具有较强还原性，易被氧化变质。OOHOHNCH3OOHOHNCH3N-氧化吗啡第一节吗啡及其衍生物OOHOHNCH3OOHOHNCH3双吗啡水溶液在pH4时较稳定，在中性及碱性条件下易被氧化成双吗啡（伪吗啡）、N-氧化吗啡等有毒、有色物。因此在配制吗啡注射液时应注意采取措施防氧化①调节pH3.0～5.0②加入抗氧剂焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠③加乙二胺四乙酸二钠（EDTA）试剂做配位剂，与金属离子形成配合物，减少其影响第一节吗啡及其衍生物④充入氮气或二氧化碳驱除氧气⑤采用100℃流通蒸汽灭菌30分钟⑥注意密封、凉暗处贮存。第一节吗啡及其衍生物二、吗啡的半合成衍生物第一节吗啡及其衍生物吗啡毒副作用较多，连续使用可产生成瘾性和依赖性，一旦停药即可出现戒断症状。所以对吗啡进行结构改造或简化，获得无成瘾性、无呼吸抑制等副作用，且比吗啡更好的药物成了研究开发的新目标。吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经分子重排生成的阿扑吗啡，是中枢性催吐药。临床上常用其盐酸盐。第一节吗啡及其衍生物盐酸阿扑吗啡ApomorphineHydrochlorideNCH3OHHO.HCl吗啡在酸性溶液中加热，生成阿扑吗啡第一节吗啡及其衍生物对吗啡进行了结构改造，还可得到许多新的药物，它们的作用特点各异。如下：第一节吗啡及其衍生物OOHNCH3OCH3可待因OOHOHNCH3吗啡33位酚羟基醚化OOOHNCH3H3C酚羟基乙醚化OOHOHNCH3吗啡3海洛因ONCH3OOCH3CH3OOOOHOHNCH336吗啡两个羟基乙酰化乙基吗啡第一节吗啡及其衍生物OOHOHNCH2CHCH2烯丙吗啡OOHOHNCH317吗啡17位氮上为烯丙基OOHOHNCH317吗啡17位氮上为烯丙基OHONOHO6位羟基酮基化纳洛酮第一节吗啡及其衍生物合成镇痛药按化学结构类型可分为：哌啶类、苯吗喃类、氨基酮类、吗啡烃类等吗啡全合成代用品苯基哌啶类氨基酮类苯吗喃类吗啡烃类第二节合成镇痛药•该类药物保留吗啡结构中的A苯环和D哌啶环，镇痛作用弱于吗啡。•如哌替啶、芬太尼等一、哌啶类第二节合成镇痛药NCH3COOC2H5A苯环D哌啶环哌替啶第二节合成镇痛药哌替啶是临床上最常用的人工合成强效镇痛药，镇痛作用约为吗啡的1/10，可用于分娩止痛；各种剧烈疼痛、心源性哮喘的辅助治疗；并可与氯丙嗪、异丙嗪等合用进行人工冬眠。第二节合成镇痛药NNOCH3枸橼酸芬太尼第二节合成镇痛药OHOHOHOOOHO·本品熔点173～176℃，能与三硝基苯酚试液作用，析出沉淀，能与甲醛-硫酸试液反应，显橙红色。本品为强效镇痛药，镇痛作用是吗啡的80～100倍。适用于外科手术前后的镇痛、诱导麻醉和癌症晚期的镇痛等。二、苯吗喃类第二节合成镇痛药吗啡结构将其C环和E环去除即为6，7-苯并吗喃。研究发现C环裂开后在原处保留小的烃基作为C环残基，立体构型与吗啡相似，镇痛作用增强,如喷他佐辛。NOHCH3CH3CH2CHC(CH3)2ABD喷他佐辛是阿片受体部分激动剂，是第一个用于临床的非麻醉性镇痛药。其镇痛作用是吗啡的1/3～1/6，哌替啶的3倍。临床上适用于各种剧烈疼痛，如创伤、烧伤、术后疼痛等。也适用于各种慢性钝痛。第二节合成镇痛药第二节合成镇痛药三、氨基酮类该类药物只保留吗啡结构中的A苯环以及碱性氮原子（无哌啶环），其余四环均断开，形成开链结构。如：美沙酮喷他佐辛是阿片受体部分激动剂，是第一个用于临床的非麻醉性镇痛药。其镇痛作用是吗啡的1/3～1/6，哌替啶的3倍。临床上适用于各种剧烈疼痛，如创伤、烧伤、术后疼痛等。也适用于各种慢性钝痛。第二节合成镇痛药第二节合成镇痛药盐酸美沙酮OCH3NCH3CH3CH3HCl.第二节合成镇痛药本品的镇痛作用与吗啡相当，适用于各种原因引起的剧烈疼痛，临床上广泛应用于吗啡或海洛因成瘾者的脱毒治疗。虽然耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状略轻。但长期应用也能成瘾。本品的毒性较大，有效剂量与中毒量较接近，安全性小。呼吸功能不全者禁用。四、吗啡烃类吗啡烃是吗啡分子去除E环后的衍生物。如布托啡诺，镇痛作用是吗啡的5倍，布托啡诺对减轻中度至重度疼痛，作用安全而有效，并有较低依赖性和滥用倾向，是成瘾性小的镇痛药。布托啡诺Butorphanol第二节合成镇痛药HONHOH第三节镇咳药一、中枢性镇咳药1、磷酸可待因：为弱阿片受体激动剂，镇痛作用为吗啡的1/10，主要用作中枢性镇咳药。用于各种原因引起的剧烈干咳、刺激性咳嗽。OOHNCH3OCH3可待因OOHOHNCH3吗啡3第三节镇咳药酚羟基醚化OOHOHNCH33酚羟基醚化OOHOHNCH33（1）结构中没有游离酚羟基直接加三氯化铁试液不显色；但若加入浓硫酸与三氯化铁试液共热，则因醚键断裂产生酚而显蓝色。第三节镇咳药H3CONCH3OOH.H3PO4.121H2O磷酸可待因（2）具有吗啡烷类生物碱结构•与甲醛硫酸试液反应(Marquis反应)显红紫色•与亚硒酸硫酸试液作用显绿色，渐变为蓝色。——特征性强。第三节镇咳药第三节镇咳药右美沙芬：常用于复方感冒药中，如“白加黑”、“泰诺”、“百服宁”等，起中枢镇咳作用。主要用于上呼吸道感染引起的少痰咳嗽。长期服用无耐受性和成瘾性。氢溴酸右美沙芬DextromethorphanHydrobromideONCH3H3C.HBr第三节镇咳药ONH3PO4CH3.磷酸苯丙哌林BenproperinePhosphate磷酸苯丙哌林：本品为非麻醉性镇咳药，作用较可待因强2～4倍。临床上主要用于治疗急、慢性支气管炎及临床上各种原因引起的刺激性咳嗽。二、外周性镇咳药第四节祛痰药在临床上祛痰药常与镇咳药合用组成复方制剂，用于感冒引起的呼吸道症状。一般情况下，对轻度的咳嗽，以祛痰为主，无须应用镇咳药。常用的祛痰药有盐酸溴己新、盐酸氨溴索等。第四节祛痰药盐酸溴己新BromhexineHydrochlorideNH2BrBrNHCl.1、盐酸溴己新：是一种黏痰溶解性祛痰镇咳药，临床上主要用于急性及慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、肺气肿，尤适用于白色黏痰咳出困难者及因痰液广泛阻塞小支气管引起的危重急症等。第四节祛痰药2、盐酸氨溴索为盐酸溴己新的N-去甲基，在氨基环己基对位引入反式羟基的活性代谢产物。性质与盐酸溴己新几乎相同，结构中也具有芳伯氨基，可发生重氮化偶合反应。本品适用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸系统疾病。第四节祛痰药2、盐酸氨溴索BrBrNH2OHNH.HCl盐酸氨溴索