药物化学第五组.

抗溃疡药和止吐药目录抗溃疡药一、H2受体拮抗剂二、质子泵抑制剂止吐药抗溃疡药Anti-ulcerAgents什么是溃疡？溃疡是皮肤或黏膜表面组织的限局性缺损、溃烂，其表面常覆盖有脓液、坏死组织或痂皮，愈后遗有瘢痕，可由感染、外伤、结节或肿瘤的破溃等所致，其大小、形态、深浅、发展过程等也不一致。常合并慢性感染，可能经久不愈。如胃溃疡、十二指肠溃疡、小腿慢性溃疡等。4各期胃溃疡的形态特征特殊类型的胃溃疡临床对抗溃疡药物的要求1、缓解症状（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）2、治愈率高（现已达90%）3、防止复发和并发症4、免除药物的副反应5、价廉易得各类抗胃溃疡药物一．抗酸药各类抗胃溃疡药物二．抑制胃酸分泌药抗胆碱能药物H2受体拮抗剂抗胃泌素药质子泵抑制剂各类抗胃溃疡药物三．粘膜保护药枸椽酸铋钾硫糖铝各类抗胃溃疡药物四．抗微生物药物长期以来，医学界认为：胃内几乎是无菌的1982年发现幽门寄生的螺杆菌找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因根除该菌可治疗消化性溃疡电镜下杆状幽门螺杆菌电镜下球型幽门螺杆菌扫描电镜显示胃粘膜表面的幽门螺杆菌抗微生物药物抗溃疡药物的分类抑制攻击因子的药物抗酸药抑制胃酸分泌药抗微生物药物加强保护因子的药物粘膜保护药一、H2受体拮抗剂H2-ReceptorAntagonistH2受体拮抗剂西咪替丁雷尼替丁NNHSNNNNHHONSNHNO2NH西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱泰胃美TagamentNNHSNNNNHH结构和命名N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍N-Cyano-N′-methyl-N’’-[2-[[（5-methyl-1H-imidazol-4-yl）-methyl]thio]-ethyl]guanidineNNHSNNNNHH142发现组胺的作用在20世纪40年代，发现涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节NNNH2H已知壁细胞表面有三种组胺受体:即乙酰胆碱受体,胃泌素受体和H2受体.用于阻断H:受体,抑制胃酸分泌的药物就称为组胺H2受体阻滞剂,也称为H2阻断剂或H:拮抗剂.最近的研究还表明,组胺H2受体阻滞剂不但具有抑制胃酸和胃蛋白酶活性的作用,还具有改善胃粘膜的微循环而促进细胞再生,尽快修复溃疡的作用22抗组胺药物有效地减弱组胺的许多反应抗过敏疾病(现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用ONHCl.苯海拉明第一个H2受体拮抗剂侧链增长为四碳原子链端换为碱性较弱的甲基硫脲拮抗作用较Nτ胍基组胺强100倍，且选择性好口服无效NNHNNSHH动态构效分析方法+西咪替丁第一个H2受体拮抗剂药物1976年在英国率先上市NNHSNNNNHH西咪替丁的发现历程19641966196819701972197419761978西咪替丁CimetidineI期临床英国上市美国上市项目启动第一个先导化合物咪丁硫脲Burimamide甲硫咪脲Metiamide西咪替丁在治疗上的成功改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命理化性质1，碱性2，水解性NNHSNNNNHH体内代谢口服吸收良好生物利用度为静脉注射量的70%药物的大部分以原形随尿排出12小时排除40-50%NNHSNNNNoHHNNHSNNNNCH2OHHH临床作用治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效中断用药后复发率高，需维持治疗可用于增强免疫功能副作用与雌激素受体有亲和作用长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用停药后可消失与其它药物的相互作用可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性延缓某些药物的消除如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等雷尼替丁Ranitidine第二个上市H2受体拮抗剂ONSNHNO2NH结构和命名N’-甲基-N-[2-[[[5-（二甲氨甲基）-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐ONSNHNO2NH1252顺反异构体ONSNHNO2NH雷尼替丁的发现Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究开发公司的me-tooH2受体拮抗剂药物开始时研究四唑衍生物，未能成功NNNNNNSNH2HHAH15475雷尼替丁的发现选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的碱性终于得到了成功NNSNNNHHHOSNNNO2NHH作用用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效ONSNHNO2NH雷尼替丁的副作用较西咪替丁小无抗雄性激素的副作用与其它药物的相互作用也较小ONSNHNO2NH二、质子泵抑制剂ProtonPumpInhibitor质子泵抑制剂的作用特点1、作用面广2、作用最强3、作用专一，选择性高，副作用较小HClH+K+Cl-K+Ca++cAMPCa++AchHisG顶端膜（腔面膜）药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底边膜Ach：乙酰胆碱His：组胺G：胃泌素　　：胃质子泵ss奥美拉唑的发现早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中替莫拉唑Timoprazole　吡啶硫代乙酰胺NNNSNNH2S奥美拉唑的结构特点NONHNOSO苯并咪唑环吡啶环联结的亚磺酰基奥美拉唑的理化性质弱酸弱碱性水溶液中不稳定对强酸不稳定应低温避光保存NONHNOSO弱酸性弱碱性制剂一般作成肠溶胶囊奥美拉唑遇酸不稳定作用机制NHNONSOSEnzym药物与质子泵以共价键结合临床作用治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等较西咪替丁强5-8倍对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效对卓、艾二氏综合症患者有效特点比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位NONHNOSONONHNOSOFFFNONHNOSOFFNONHNSOFFFNONHNOSOFFNONHNOSO其它质子泵抑制剂吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。兰索拉唑潘妥拉唑质子泵抑制剂的缺陷不宜长期连续使用长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制导致高胃泌素血症可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌希望得到可逆的质子泵抑制剂非共价件键的结合类癌的图片止吐药Antiemtic呕吐人体的本能将食入胃内的有害物质排除，保护人体频繁、剧烈的呕吐妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍发生食管贲门粘膜裂伤等并发症呕吐的对症治疗某些疾病引起恶心呕吐，必需进行对症治疗妊娠癌症病人的放射治疗癌症病人的药物治疗止吐药分类以拮抗的受体分类抗组胺受体止吐药抗乙酰胆碱受体止吐药治疗运动性的恶心，呕吐抗多巴胺受体止吐药5-HT3受体拮抗剂5-HT3受体拮抗剂影响呕吐反射弧的5-HT3，主要分布在肠道特别适用于对抗癌症病人因化学治疗或放射治疗引起的呕吐反射其它止吐药组胺受体，乙酰胆碱受体，多巴胺受体在体内的分布广泛生理作用较复杂许多这些受体的药物兼有其它用途氢溴东莨菪碱、氯丙嗪已学习甲氧普胺、多潘立酮在促动力药中介绍5-HT3受体5-羟基色胺（5-HT）具有多种生理功能神经递质自身活性物质3个亚型选择性激动剂和拮抗剂的不同受体-配基亲和力受体的化学结构（受体蛋白的氨基酸序列）细胞内转导机制NHNH2HO早年的研究七十年代初，无意发现高剂量的甲氧氯普胺Metoclopramine可对抗顺铂引起的动物犬，雪貂的呕吐Metoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂镇吐作用与拮抗多巴胺D2受体无关揭示了抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制NHNOH2NClO先导化合物以5-HT，和Metoclopramine为先导吲哚环结构苯甲酰胺类NHNOH2NClONHNH2HO苯甲酰胺类化合物改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于MetoclopramineNClH2NONHONNClH2NONHONO2NH2NONHO氯波比利CleboprideHClH2NONONOOF西沙必利Cisapride达佐比利Dazoprode阿利比利Alizapride西尼必利CilitaprideONHONNHNN咔唑酮的母核吲哚并环己酮选择咔唑酮曼尼希碱为先导六十年代末发表抗精神病作用的研究的初步工作成熟的合成方法咔唑酮的曼尼希碱NNOR1R2ONNHO具有抗精神病作用的曼尼希碱TIMELINE在八十年代发现抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用咔唑酮曼尼希碱的新化合物Ondansetron，被致力于作为止吐药的开发研究研究有较好的拮抗5-HT3受体作用1987年发表药理研究1988年即进入临床1990年率先在法国、英国上市吸收与代谢静注或口服口服的生物利用度为60%。吸收迅速，分布广泛，半衰期为3.5小时。90%以上在肝内代谢代谢物为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物少量羟基化和去甲基代谢物NNNOH作用特点强效5-HT3受体拮抗剂止吐剂量为Metoclopramine有效剂量的1%高选择性对5-HT1、5-HT2、肾上腺素α1,α2、β1、胆碱、GABA、组胺H1、H2、神经激肽等受体都无拮抗作用无锥体外系的副作用，毒副作用极小作用特点癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的5-HT释放，通过5-HT3受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射Ondansetron可有效地对抗该过程治疗癌症病人的恶心呕吐症状辅助癌症病人的药物治疗预防和治疗手术后的恶心和呕吐类似药物估计是和早期试验得到的5-HT3受体拮抗剂去甲可卡因的结构有关可卡因的苯甲酰基换成吲哚甲酰基得到的新化合物。NOOOHO去甲可卡因NNNHONNHOO格拉司琼Granisetron托匹西隆Tropisetron基本药效结构（Pharmacophore）与芳环（吲哚）共平面的羰基碱性中心NON33nm67nm52nmNON17nm谢谢！70