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1《药物合成技术》习题集适用于制药技术类专业2第一章概论一、本课程的学习内容和任务是什么？学好本课程对从事药物及其中间体合成工作有何意义？二、药物合成反应有哪些特点？应如何学习和掌握？三、什么是化学、区域选择性？举例说明。四、什么是导向基？具体包括哪些类型？举例说明。五、药物合成反应有哪些分类方法？所用试剂有哪些分类方法？举例说明。六、查资料写一篇500字左右的短文，报道药物合成领域的新技术及发展动态？第二章卤化技术（HalogenationReaction）一、简答下列问题1．何为卤化反应？按反应类型分类，卤化反应可分为哪几种？并举例说明。2．在药物合成中，为什么常用卤化物作为药物合成的中间体？3.在较高温度或自由基引发剂存在下，于非极性溶剂中，Br2和NBS都可用于烯丙位和苄位的溴取代，试比较它们各自的优缺点。4.比较X2、HX、HOX对双键离子型加成的机理、产物有何异同，为什么？5.解释卤化氢与烯烃加成反应中，产生马氏规则的原因（用反应机理）。为什么Lewis酸能够催化该反应？6．解释溴化氢与烯烃加成反应中，产生过氧化效应的原因？7．在羟基卤置换反应中，卤化剂（HX、SOCl2、PCl3、PCl5）各有何特点，它们的使用范围如何？二、完成下列反应CCH3CH3CHCH3Ca(OCl)2/AcOH/H2O1.Ph2CHCH2CH2OHPBr32.CH3SO2ClCl2/AIBN3.3OH48%HBr4CH3CH3Fe/Br5.2OCOCH3OHI2/CaOTHF/MeOHAcOKMe2CO?6.三、为下列反应选择合适的试剂和条件，并说明原因。(CH3)2CCHCH3CHCH2Br(CH3)2C1.CH3CHCHCOOHCH3CHCHCOCl2.HOCH2(CH2)4CH2OH(CH2)4CH2ICH2I3.CH3COCH2CH2CO2HCH2CHCOBrBrCH3CO4.CH3CHCHCO2CH3CH2CHCHCO2CH3Br5.OCH2CH2OHCH2CH2OHOCH2CH2CH2CH2ClCl6.CH2OHOCH3CH2ClOCH37.8.BrCH2(CH2)9COOHCH3CH(CH2)8COOHBrCH2CH(CH2)8COOH4CH3NO2CH2C(COOC2H5)NHCOCH3CH2BrNO2CH2C(COOC2H5)NHCOCH39.CH2NO2CH2N(CH2CH2OH)2C(COOC2H5)NHCOCH3(抗肿瘤药消卡芥)CH2NO2CH2N(CH2CH2Cl)2CHCOOHNH2CH2NO2CH2N(CH2CH2Cl)2C(COOC2H5)NHCOCH310.CH3(CH2)5CHCOCH3C2H5CH3(CH2)5CHCOCH2BrC2H5CH3(CH2)5CHCOOHC2H5CH3(CH2)4CH2OHCH3(CH2)4CH2ClCH3(CH2)4CH2Cl（构型反转）（构型保持）11.OC2H5OC2H5Br12.四、分析讨论1．试预测下列各烯烃溴化（Br2/CCl4）的活性顺序。CH2CH21)2)CH3CHCH2(CH3)2CCH23)4)(CH3)2CC(CH3)25)CH2CHCN6)HOOCCHCHCOOH2．在乙胺嘧啶中间体对氯氯苄的制备中，有如下两条路线，各有何特点？试讨论其优缺点。CH3CH3ClCH2ClCl1)5CH3H2NN2ClCH3ClCH32)CH2ClCl3．以下是三种制备溴乙烷的方法，其中哪种适合工业生产，哪种适合实验室制备？CH3CH3CH2C2H5BrCH2CH3CH2OH4．在氯霉素生产过程中，对-硝基-α-溴代苯乙酮的制备时，（1）反应有无催化剂？若有，属于哪种催化剂？（2）将对硝基苯乙酮与溶于氯苯中,加热至24-25℃，滴加少量溴，当有HBr生成并使反应液变色则可继续加溴，否则需升温至50℃直至反应开始方可继续滴加溴，为什么？（3）反应毕开大真空排净溴化氢，反应过程中溴化氢也不断移走，是不是移得越净越有利于反应？为什么？（4）生产过程中，影响因素有哪些？第三章烷基化技术(HydrocarbylationReaction,Alkylation)一、解释概念及简答1．常用的烃化剂有哪些？进行甲基化及乙基化时，应选择哪些烃化剂？引入较大烃基时应选用哪些烃化剂？2．什么叫相转移催化反应？其原理是什么？采用相转移催化技术有什么优点？3．利用Gabriel反应与Delepine反应制备伯胺时，有什么相同与不同点？4．什么是羟乙基化反应？在药物合成中有什么特别的意义？5．进行F-C烃化反应时，芳香族化合物结构、卤代烃对反应有何影响？常用哪些催化剂？如何选择合适的催化剂。66．若在活性亚甲基上引入两个烃基，应如何选择原料和操作方法？并解释原因。二、利用Williamson法制混合醚时，应合理选择起始原料及烃化试剂，试设计下列产品的合成方法，并说明原因，掌握其中的规律。CHCH3CH3OC2H5OCH3OC2H5CHCH3CH31.2.3.O2NOC2H5HOCH2OC2H54.5.三、完成下列反应CH2CHOHOCH3CH2ClCH2CH2NEt2NaOH1.NClH2NCH(CH2)NEt2CH3PhOH2.NHNOOPhHEt2SO4/NaOH3.4.HOOHCCHBrEtOH/K2CO3CH2COCH3BrCH2CH2BrTEBA/PhH/50%NaOH5.7OCH2CHCH2OH2NCH(CH3)2H6.EDH2/RaneyNiHCHOH2/RaneyNiCH3COCH3BNH2NH2ADMFNKCCOOCH3CH2CH2Br7.H2/RaneyNiHCHOCH2NONH//CH3OH8.H2C(COOC2H5)2H3CSO2OCH2CH2OC6H5C2H5ONa9.C2H5ONaCH(COOC2H5)2C2H5Br/10.OHHOOHCOOCH3CH3I/K2CO3过量(CH3)2SO411.12.回流EtONa/EtOH?EtONa/EtOH/CH3IOCOOEt13.H2/RaneyNiCHOOCH3OCH3OOCH2CH2NH2814.HCHO/H2/H2O/RaneyNiNH3CNH2H3COPh15.HCHO/H2/PdCOCH3NHCH2四、为下列反应选择适当的原料、试剂和条件，并说明依据。()()CH3CH2OCCH3CH3CH31.OOOH)(OOOCH32.CH3ClNH2ClClCOOHCH3ClNHClCOOH3.4.H2C(COOC2H5)2()()(CH3)2CHCH2CH2C2H5C(COOC2H5)2五、利用所给的原料，综合所学知识合成下列产品1．以甲苯、环氧乙烷、二乙胺为主要原料，选择适当的试剂和条件合成局麻药盐酸普鲁卡因。COOCH2CH2N(C2H5)2HClH2N2．以乙苯为主要原料，选择适当的试剂和条件合成氯霉素中间体对硝基-α-胺基苯乙酮盐酸盐。9COCH2NH2O2NHCl3．以对硝基甲苯、乙酰胺基丙二酸二乙酯、环氧乙烷为主要原料选择适当的试剂和条件合成抗肿瘤药消卡芥。CH2N(CH2CH2Cl)2CH2CHCOOHNO2NH2六、设计下列化合物的最佳合成路线（要求用简单、易得的起始原料）OCH3CONCH2CH2NEt2CH3OOCH3CH31.(OHOHHOCOOH以为起始原料）COOEt2COOEt22.CH3OCH2CHCH3CH3NH23.CCNCHCH2N(CH3)2CH354.EtiC5H12C(COOEt2)2第四章酰化技术(AcylationReaction)一、回答下列问题1．何为酰化反应？常用的酰化剂有哪些？它们的酰化能力、应用范围以及在使用上有何异同？2．羧酸和醇的酯化反应有何特点？加速反应和提高收率都有哪些方法？总结酯化反应的其他方法，并用实例加以说明。103．羧酸法酯化反应常用的催化剂有哪些？各有何特点？为什么叔醇和酚不宜用羧酸作酰化剂？要酰化酚类应用哪些方法？4．何为活性酯、活性酸酐？它们的结构各有什么特点？在O、N、C的酰化中有哪些应用？5．胺类化合物的酰化活性一般有什么规律？6．在Friedel-Crafts酰化反应中，酰化剂的结构、被酰化物的结构、催化剂、溶剂这些因素对反应有何影响？并举例说明问题。7．为什么用酰氯进行氧酰化和氮酰化时，反应中要加碱？用哪些碱？这些反应在操作上有哪些特点？二、完成下列反应CHCO2EtCO2EtNHNH2EtONa,EtOHCH3CH3OOOCH3AlCl3PPA?PdC/H2/AcOH?CCOOClOAlCL3PPA??CH3OOOAlCl3PPA??NO2CH2CH2COClAlCl3S/AlCl31234511Ph2COHCOOEtNHOCH3EtONaCH3Br?NHCOCH3OOOPyNSHAc2OOCOOCH3HOCH2CH2NET2CH3ONa5~0NaOHCHCOClCOOHNSNH2CH3CH3COOHONHOCH2CH2HOCH2CH2DMF/POCl3OHOHCH3(CH2)4COOHZnCl2O2NCOOHHOCH2CH2N(CH3)2xylOCH3H3COCOClAlCl36791011814131212CH3NH2CH3ClCH2COClAcOH/AcONa三、给下列反应选择合适的条件NH2COOHNHCOCOOHHOHOHOEtOHCOOEtHOHOHOEt2OOCCOOEt2tBuOHCOOBuOOCCOOBuOOCttEtOHOOHOOAc(81%)HNHPh3CNHPh3CCHCOOH(67%)NSCH3CH3COOCH2PhNSCH3CH3COOCH2PhO四、讨论及回答问题1．下述反应可采用（1）加催化量的硫酸加热回流；（2）用甲苯带水，两种方法哪种优先？为什么？CH3(CH2)4CO2HHOCH3CH3CH3(CH2)4CO2H2O2．讨论活性（1）酰化剂123415513HOCOOH,O2NCOOH,CHCOOHCH3CH3,CH3CH2COOHHCOOH（2）被酰化物3．在利尿药氯噻酮的中间体对氯苯甲酰苯甲酸的制备中，为什么1mol的邻苯二甲酸酐要用2.4mol的AlCl3为催化剂？若付—克酰化反应中用酰氯为酰化剂，催化剂AlCl3的用量如何？反应结束后，产物如何从反应液中分离？CCOClOOAlCl370~80CCCOOHOCl4．氯霉素生产中，对硝基―α―乙酰氨基苯乙酮制备时，（1）何为酰化剂？（2）除加酰化剂外，还加哪种试剂？加料顺序如何？为什么？（3）此反应的主要副反应有哪些？生产上是如何避免的？（4）检测弱点的方法是什么？此方法的基本原理是什么？（5）生产过程影响该反应的因素有哪些？生产中应如何控制反应条件？5．结合头孢拉定的生产过程，说明混合酸酐不制备方法、特点及应用中的注意事项。6．半合成青霉素和半合成头孢菌素的制备方法有哪些？简要说明各方法的特点。五、以下列所给的的物质为主要原料，加上适当的试剂和条件，合成下列产物1．由甲苯合成（A）、（B）2．由水杨酸、对硝基苯酚合成解热镇痛药（C）3．环氧乙烷、甲胺（CH3NH2）、甲苯合成镇痛药盐酸派替啶（D）4．环氧乙烷、四氢呋喃、苯乙腈合成止咳药咳必清（E）14CONO2CH3(A)CH3CH3OO(B)OAcCOONHAc(C)NCH3C6H5COOC2H5HClC6H5COOCH2CH2OCH2CH2N(C2H5)(D)(E)第五章缩合反应（CondensationReaction）一、什么叫缩合反应？缩合反应在药物合成中有哪些方面的应用？二、以丙酮用氢氧化钡（或醇盐）作催化剂的缩合为例，说明其发生羟醛缩合反应的机理。三、氯霉素生产过程中，对硝基―α―乙酰氨基―β―羟基苯丙酮制备时，1．反应的催化剂是什么？为何不能用其他的碱作催化剂？2．本反应的主要副反应是什么？生产上是如何避免的？3．影响该反应的因素有哪些？4．生产中操作有哪些注意事项？四、写出下列反应的主要产物。151617五、以指定原料为主合成下列各物质。3.CHO,C