药物合成反应卤化反应

授课人：孙斌[e-mail]课程简介OrganicReactionofDrugsSynthesis本课程共48学时。主要介绍各类基本有机合成反应及其在药物合成中的应用。教材及参考书•教材：药物合成反应，第三版闻韧主编，化学工业出版社。•参考书：药物合成反应，张胜建编，化学工业出版社2010.药物合成反应学习指导，曾步兵等编，华东理工大学出版社2013教材特点1.按照反应类型编排，主要介绍在药物合成中最常见的反应类型；2.信息量大；3.叙述性材料多，结论性材料相对较少；4.缩写多；5.实用性强（附有参考文献，供大家深入学习参考。）现实意义1、与就业关系密切（面试、实习、研发工作等必备）2、考研（在有机化学中占的比重很大）卤化反应♦定义：有机化合物分子中引入卤素原子(X)的反应称卤化反应♦用途：制备特定活性化合物制备官能团转化的中间体引入卤素原子作为保护基、阻断基等1.制备含卤素的有机药物2.卤化物是官能团转化中一类重要的中间体。药物中间体糖皮质激素醋酸可的松3.将卤素原子作为保护基、阻断基，用于提高反应的选择性卤化反应在有机合成中的用途：OCH3COOHOCH2ICOOHOCH2OCCH3COOHI2/CaOCH3OH/CaCl2OCH3COOKDMFH2NCCCH2OHHOHHNHCOCHCl2氯霉素诺氟沙星COOHFC2H5NHNO一种嘧啶类似物，主要用于治疗肿瘤。可通过多种途径发挥作用，其中最主要的作用方式是作为胸苷酸合成酶抑制剂，阻断DNA复制的必需原料——胸腺嘧啶的合成5-氟尿嘧啶溴苯那敏(Brompheniramine)是一种用于过敏症状的药物,属于第一代组胺H1受体拮抗剂(又称抗组织胺药)溴苯那敏(Brompheniramine)学习重点1不饱和烃与卤素加成反应的历程2次卤酸（酯）和N-卤代酰胺对于不饱和烃反应的历程及影响因素3卤化烃对不饱和烃加成反应的历程及影响因素4烯丙位、苄位的卤置换反应所用的卤化剂的种类、反应历程和影响因素5芳香环的卤置换反应的卤化剂的种类、反应历程和影响因素6醛酮羰基α-位的卤置换反应的反应历程及其影响因素7用于醇酚羟基的卤置换反应的卤化剂的种类、反应历程及影响因素8用于羧酸的卤置换反应的卤化剂种类、特点及使用条件卤化反应的类型♦不饱和烃的卤加成♦饱和烷烃、芳香环上的卤取代♦烯丙位、苄位上的卤置换♦醛酮羰基α-位的卤置换♦羧酸羟基的卤置换：形成酰卤、卤代烃+Cl2Cl+HClFeCCHCX2XCCHCX2=Cl2,Br2H+CH2CCCHHX2+X2=Cl2,Br2OCCCHXO反应机理p1-4♦亲电加成---大多数不饱和烃的卤加成反应♦亲电取代---卤取代反应♦亲核取代---卤置换反应♦自由基反应---某些不饱和烃的卤加成反应♦常用的卤化剂（提供卤素正离子）P1卤素（X2）：Cl2、Br2次卤酸（HOX）：HOCl、HOBrN-卤代酰胺：如N-溴（氯）代乙酰胺（NBA，NCA）N-溴（氯）代丁二酰亚胺（NBS，NCS）卤化氢（HX）：HCl、HBr第一节不饱和烃的卤加成反应p4♦学习内容：卤素、次卤酸（酯）、N-卤代酰胺、卤化氢对不饱和键的加成反应♦基本要求：掌握以上卤化剂对不饱和键的加成反应的机理、反应条件与产物之间的关系以及应用实例。Contents卤化氢对不饱和烃的加成反应N-卤代酰胺对不饱和烃的加成反应次卤酸及其酯对不饱和烃的加成反应卤素对不饱和烃的加成反应不饱和羧酸的卤内酯化反应一、卤素对烯烃的加成反应氟与烯烃的加成在有机合成上无实用意义（副反应多）。碘与烯烃的反应不容易发生，应用亦很少。氯、溴与烯烃的加成是精细化工领域普遍应用的单元反应技术之一，我们将重点介绍。机理：亲电加成溶媒：CH2Cl2CHCl3CCl4CS2烯烃和卤素加成，得到1，2-二卤代物。X2CCCCXXF＞Cl＞Br＞IRFRClRBrRI♦F2是卤素中最活泼的元素，与烯烃的反应非常剧烈，放出大量的热，易发生爆炸。常伴随取代、聚合等副反应，难以得到单纯的加成产物。因此，在合成上，烯烃的氟加成应用价值很小。♦由于C-F键比C-H键还稳定，氟化物不宜作为有机合成的中间体。♦含氟药物：引入氟原子的方法：卤素-卤素置换反应F2♦光引发下的自由基反应碘与烯烃的反应不容易发生。（原因：C-I键不稳定，碘加成反应是一个可逆过程。CCCH3HH3CHCCHCH3HH3CIII2,hνhνr.t.CCCH3HH3CH(~100%)(90%)热稳定性、光稳定性都很差I21.卤素与烯烃的亲电加成反应（掌握）（1）反应历程：第一步：卤正离子向π键进攻，形成三员环卤正离子或开放式碳正离子的过渡态。R1R3R2R4XXδ+δ-CCR1R3R4XR2CCR1R3R4R2X(1)(2)♦第二步：对于过渡态（1）：卤负离子从环状卤正离子的背面向碳原子做亲核进攻，得到一对外消旋体的反式加成产物。Xδ-CCR4R2XXR3R1CCR4R2R3R1XXCCR1R3R4XR2(1)注：卤负离子究竟从三员环背面进攻哪一个碳原子，取决于形成碳正离子的稳定性。碳正离子的稳定性：叔仲伯连有烷基、烷氧基、苯基等给电子基团的烯键碳原子是卤负离子优先进攻的位置。例1.CCC6H5HHCOOC2H5Br2/CCl4CCC6H5HHCOOC2H5BrCCHHBrC6H5COOC2H5BrCCHHBrC6H5COOC2H5Br主要产物♦对于过渡态（2）：卤负离子进攻开放式的碳正离子，得到相当量的顺式加成产物。Xδ-CCR4R1XXR3R2CCR1R3R4R2X(2)（2）影响反应的因素p5：a.烯键邻近基团与烯键碳原子相连的取代基性质不仅影响着烯键极化方向，而且直接影响着亲电加成反应的难易程度。烯键碳原子上连有推电子基，有利于烯烃卤加成反应的进行。反之，若烯键碳原子上连有吸电子基团，则不利于反应进行。推电子基：如HO—RO—CH3CONH—C6H5—R—吸电子基：如—NO2—CN—COOH—COOR—SO3H—X如何解决？Lewis酸/叔胺催化烯键碳原子相连的（推电子基团）的取代基，生成的碳正离子的稳定性增加，按碳正离子机理进行的可能性增大，同向加成产物也会明显增加（anti）（syn）b.卤素活泼性Cl电负性比Br强，所以，氯与烯烃的加成反应的速度比溴快，但选择性比溴差。溴加成反应易形成桥型卤正离子，一般以对向加成产物为主，而氯加成除了对向加成产物外，同向加成的比例也有所提高PhHPhHBr2-CCl4Cl2-CCl483%17%32%68%anti-additionproductsyn-additionproductc.溶剂常用溶剂有CCl4、CHCl3、CH2Cl2、CS2、Et2O、CH3COOC2H5等惰性溶剂。?亲核性溶剂（水，醇，羧酸）的存在这些试剂会和碳鎓离子或碳正离子反应，使产物复杂化p7若在反应中提高卤负离子的浓度（LiBr），可以提高1,2-二卤化物的比例d.温度反应温度一般不宜太高，如烯烃与氯的反应，需控制在较低的反应温度下进行，以避免取代等副反应发生。E.位阻的影响p6存在着位阻影响的因素，卤素必然选择进攻在双键平面位阻较小的一方形成桥卤正离子，对于刚性稠环烯化合物，这种对向加成的立体和区域选择性更明显卤加成的重排反应p6（了解）双键上有季碳取代基的烯烃，除了正常的对向加成外，还会有重排和消除反应叔碳正离子的稳定性使相邻的烷基重排到桥卤正离子过渡态的碳原子上，失去质子得到氯代烯烃◆卤素与烯烃的自由基加成p7（了解）需要光或自由基引发剂催化。光卤加成反应特别适用于双键上具有吸电子的烯烃、芳环。(丙烯腈)hv,0℃,1hBr2/CCl4BrHBrHhv,10℃CCl4H2CCHCNClH2CCHClCN常见的自由基引发剂为有机的过氧化物，偶氮二异丁腈◆卤素对炔烃的加成反应p7结果：得反式二卤烯烃C-CH3CphC-CH3CphCCphC-CH2OHCBrBrClClCH3Br2LiBrCl2CCIHCH2OHII2◆反应机理：炔烃的溴加成一般是亲电加成机理；炔烃的氯和碘的加成多半为光催化的自由基历程◆炔烃的溴加成在反应中添加相同的卤原子的盐提高溴负离子的浓度，可以减少溶剂副反应◆应用特点：二卤烯烃的制备p8光催化丙炔醇的碘加成反应，可得到相应的反式二碘丙烯醇不饱和羧酸的卤内酯化反应（了解）p8◆适当结构的不饱和羧酸与卤素加成时会生成卤代五元环（优先）或六元环内酯，称为卤内酯化反应◆应用特点：可以将不饱和羧酸转化成其他方法难以制得的内酯，继而还原成环半缩醛DIBAH:二异丁基氢化铝)例如：◆不饱和羧酸酯的卤内酯化◆次卤酸及其酯对烯烃的加成（掌握）次卤酸与烯烃加成，按照马氏规则，卤素加成在双键取代较少的一端，生成β-卤醇。HOClH3CHCCH2H3CCHCH2OHCl反应机理选择性与卤素加成相同XOHδ+δ-CCXOHXOH◆次卤酸很不稳定，极易分解，需现制现用。次氯酸或次溴酸可用氯气或溴素与中性或含汞盐的碱性水溶液反应而得到OHCl15~20HgCl2/Cl2/NaOH/H2O◆次氯酸酯与烯烃的反应机理:与次氯酸与烯烃的反应相同。最常用的次氯酸酯为次氯酸叔丁酯，可在中性或弱酸性条件下与烯烃反应。根据溶剂亲核基团的不同，可生成相应的β-卤醇的衍生物。HCCH2t-BuOCl/HOAc/H2OCH(OH)CH2ClOEtOt-BuOCl/ROHOEtOClROHOEtOClORContents卤化氢对不饱和烃的加成反应N-卤代酰胺对不饱和烃的加成反应次卤酸及其酯对不饱和烃的加成反应卤素对不饱和烃的加成反应不饱和羧酸的卤内酯化反应N-卤代酰胺与烯烃的加成(掌握）p9◆反应通式与机理Nu=H2O,ROH,DMSO,DMFN-卤代酰胺与烯烃的加成p9◆常用的N-卤代酰胺试剂N-卤代酰胺与烯烃的加成p10◆应用特点：制备β-卤醇CCH2HPhNBS/H2OCCH2HPhOHBr◆应用特点：Dalton反应制备α-溴酮(NBS在含水DMSO/干燥DMSO中和烯烃的反应）R1R2HHNBS/DMSOCCR2HHR1BrOSCH3CH3CCHR1OSCH3CH3BrR2HH2ODalton反应CCHR1OHBrR2H（在干燥的DMSO中）β-消除反应CCHR1BrOR2（β-溴醇）（α-溴酮）◆应用特点：制备1,2-不同卤素取代化合物Contents卤化氢对不饱和烃的加成反应N-卤代酰胺对不饱和烃的加成反应次卤酸及其酯对不饱和烃的加成反应卤素对不饱和烃的加成反应不饱和羧酸的卤内酯化反应卤化氢对烯烃的加成反应(掌握）p11◆反应通式与机理●卤化氢气体、浓的卤化氢水溶液、无机碘化物/磷酸●反应困难可通过Lewis酸催化●离子对过渡态：同向加成产物，遵守马氏规则●三分子协同亲电加成：对向加成产物，遵守马氏规则＞＞＞●马氏规则，氢加到含氢较多的双键一端，卤素加到取代较多的碳原子上◆◆自由基加成●反马氏规则碳自由基可与苯环、烯键、烃基发生共轭或超共轭效应而得到稳定，故溴倾向于加在含氢较多的烯烃碳原子上。●碳自由基的稳定性顺序：叔R3C·仲R2HC·伯RH2C·●◆超共轭效应(Hyperconjugation)共轭效应也发生在重键和单键之间，如有些σ键和π键、σ键和p轨道、甚至σ键和σ键之间也显示出一定程度的离域现象，这种效应称为超共轭效应。●作用使分子的偶极矩增加使分子中α-H的活性增加CH2CH3Br2hυCHCH3Br●使正碳离子稳定性增加：CCHHHCHHHCHCHHHCHHCHHCCHHHCHHHCHHCHHHCCHHHCHHHHHCHHH使自由基稳定性增加：3°2°1°CH3·烷基超共轭效应的强弱，由烷基中与不饱和键处于共轭状态的C-H键的数目而定，随着σ：C-H键数目的增多，超共轭效应增强如：CHHHCH=CH2CH3CH3CH3CH=CH2HHCCH=CH2HC●只有溴化氢才能和烯烃发生自由基型亲电加成反应！●在过氧化物存在或光照的条件下，烯烃和溴化氢发生自由基型加成反应并得到反马氏规