药物合成反应第四章

第四章缩合反应CondensationReaction定义：两个及两个以上有机化合物通过反应形成一个新的较大分子或同一分子内部发生分子内的反应形成新分子的反应称为缩合反应。用途：形成新的碳-碳键或碳-杂键缩合反应(C-C键形成)•-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应•-羟烷基、-羰烷基化反应•亚甲基化反应•,-环氧烷基化反应•环加成反应第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应4.1.1-羟烷基化反应•4.1.1.1Aldol缩合[醇醛(酮)缩合]•4.1.1.2不饱和烃的-羟烷基化反应(Prins反应)•4.1.1.3芳醛的-羟烷基化反应(安息香缩合)•4.1.1.4有机金属化合物的-羟烷基化1.Aldol缩合(醇醛缩合、羟醛缩合反应)在稀酸或稀碱催化下(通常为稀碱)，一分子醛(或酮)的-氢原子加到另一分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分加到羰基碳上，生成-羟基醛(或酮)，这个增长碳链的反应称为Aldol缩合反应。+5℃NaOH10%CH3COHCH2CHOHCH3CHOCH2CHOH反应机理碱催化HO+HCH2CHOHOH+CH2CHOCH2CHOStep1烯醇负离子Step2CH3CHOCHOCH2CH2CHOCH3CHOCH2CHOAnalkoxideionStep3CH3CHOCH2CHOHOHCH3CHCH2CHOHOOHStrongerbaseWeakerbase碱催化利于醛的缩合，而不利于酮的缩合。反应机理碱催化Step4活性：酮醛CHOC3H7115℃H2OOHC(CH2)3CHCHOC3H7CHCCH3OCH3CCH3I2或H3PO4CH2CCH3OCH3CCH3OHBa(OH)2H2CCCH3OH+CH3CCH3O62%71%+30℃80℃25℃NaOH(CH3)2CHCHOCH3CH2CHOCH3CH2CHCCHOCH3CH3OH+(CH3)2CHCHOCH3CH2CHONaOH(CH3)2CHCHCCHOCH3CHCH2CHOH3CH3C+CH3COCH3NaOHCHCH2CHH3CH3CCHCOCH360%酸催化：CH3CCH3O+HClCH3CCH2OHH+ClCH3CCH2OH-HClCH3CCH2OH+CCH3CH3OHCH3CCH2OHCCH3CH3OH羰基质子化及烯醇的生成烯醇进攻质子化的羰基CH3CCH2OHCCH3CH3OHCH3CCHOCCH3CH3OH2H-H2O,-HCH3CCHOCCH3CH3酮的缩合反应常在酸催化下进行。1）自身缩合（一般用碱性催化剂）CH3CH2CH2CHOHHCCHOCH2CH3CH3CH2CH2CHCCHOCH2CH32CH3CH2CH2CHONaOH25℃NaOH80℃OHOOOH3PO4O+Al(t-BuO)4应用：2-乙基己醇（异辛醇）的生产2CH3CHO5%NaOH15~18oCCH3CH=CHCHOH2/Ni140~150oCCH3CH2CH2CHO10%NaOH70~80oCCHOH2/Cu160oCOH2）Claisen-Schimidt反应芳醛和脂肪族醛、酮在碱催化下缩合而成α、-不饱和醛、酮的反应。C6H5CHOCH3COC6H5+NaOH/H2O/EtOH15~30℃CCC6H5HHCOC6H5C6H5CHO+CH3CCH3O10%NaOH25~30℃CCC6H5HHCOCH3过量(85%)65％－78％•反应机理机理：Claisen-Schmidt反应产物通常为反式构型PhCHO+MeCOPhOH-C=CCOPhPhHHPhCHO+MeCOCMe3OH-C=CCOCMe3PhHHPhCHO+MeCOCH2MeOH-H+PhCH=CHCOCH2MePhCH=C(Me)COMe催化剂不同，反应方式也不同OCHOCH3CCH3ONaOH/H2O+OCCHCOCH3HCHOCHOCH3CH2COCH2CH3+EtONaCH3OCH3(60%)3）定向醇醛(酮)缩合•醛或酮与具位阻的碱如LDA(二异丙胺锂)作用，形成烯醇盐再与另一分子醛或酮作用，•醛、酮转变成烯醇硅醚，在TiCl4催化下与另一分子醛、酮分子作用，•醛、酮与胺形成亚胺，与LDA形成亚胺锂盐，再与另一分子醛、酮作用。C3H7COCH3LDA/THF-78℃C3H7CCH2OLiC3H7CCH2CH(CH2)2CH3OOH1)2)CH3(CH2)2CHOH3OCH3CH2CH2CHOC6H5CH2CHCHOSi(CH3)3+1)2)H2OTiCl4/CH2Cl2,-78℃CH3CH2CH2CHOHCHCH2C6H5CHOTsOH/PhHCH3CH2CH2CHCCH2C6H5CHO65%78%亚胺法：NH2CH3CHO+H3CHCNH2CCHN-H2OLDAH3CH2CHCH2CCHHONH3CH2CCHH2CHOCHO-H2OCH3CH2CHO4）Tollens缩合(羟甲基化反应)含有-氢的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3等碱的存在下，用甲醛处理，在醛、酮的-碳原子上引入羟甲基的反应称为Tollens缩合反应。HCHOCH3COCH3稀NaOH40~42℃+CH2OHCH2COCH3COOHCOOHH2OCH2CHCOCH3(45%)第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应一、α-羟烷基化1Aldol缩合ii）不同的醛酮之间的缩合卡尼查罗反应：α位上无活泼氢的醛类和浓NaOH2RCHO+OH-RCH2OH+RCOO-或KOH（或醇）作用生成醇和酸CH3CHOHOH2CCCHOCH2OHCH2OHHOH2CCCH2OHCH2OHCH2OHHCHOCa(OH)2+3HCHO+(HCOO)2CaCa(OH)2季戊四醇应用CH3CHO+HCHOCa(OH)2HOCH2CCH2OHCH2OHCH2OHHCOOH4+O5HCHO+CaOH2OOHOCH2HOCH2CH2OHCH2OH+HCOOH(57%)(85%)Robinson环化反应•反应机理本反应分为两步，第一步是Michael加成反应，第二步是羟醛缩合反应。HHOH2CHOHOOHOHOH2O-OH-HOHO+OH-HOHOH2OHOHOHHOHOHOOH2OHOHOHO5)分子内羟醛缩合和Robinson环化反应具alpha活泼氢的二羰基化合物可发生分子内羟醛缩合，生成环状化合物。脂环酮与alpha,beta-不饱和酮发生迈克尔加成，之后进行分子内羟醛缩合，得到增环产物，称为Robinson缩合，常用来合成稠环化合物。Robinson环化反应•含活泼亚甲基的环酮与α,β-不饱和羰基化合物在碱存在下反应，形成一个二并六员环的环系。•是Michael缩合与分子内Aldol缩合的结合。Michael缩合Aldol缩合Robinson环化反应•反应实例71%Robinson增环反应OCH3OPhH带水NHOCH3OCH2CH2COCH3KOH/CH3OHOCH3O+CH2CHCOCH363~65%4.1.1.2不饱和烃的-羟烷基化反应Prins甲醛-烯加成反应在无机酸催化剂存在的条件下，甲醛和烯烃加成得到1,3-二醇，进一步和甲醛反应生成环状缩醛的反应称为Prins甲醛-烯加成反应。OORHCHOCHCH2CH2HOHORH2OH+HCHORCH2CH2机理:烯烃上的亲电加成。加成后，脱氢得到alpha-烯醇；水合得到1,3-二醇；1,3-二醇继续与醛反应生成缩醛。Prins反应三种产物的生成：HCl作催化剂CH2OHClCH2OH+HCHOHCl中间体HClRCHHCClR'OORR'H2COHRCHHCClR'H2CClor生成γ-氯代醇CHCH2+2HCHOH2SO493℃,7hOOOONa/BuOH/tol(89%)CH2CH2CH2OHH2/CuCr2O4/EtOH200~208℃,加压(85%)(86%)4.1.1.3芳醛的-羟烷基化反应安息香缩合反应芳醛在氰化钾(钠)催化下加热，双分子缩合生成-羟基酮的反应称为安息香缩合反应。2C6H5CHONaCN/EtOH/H2OPh7~8,C6H5CCHC6H5OOH(96.5%)反应机理：氰基负离子加成到芳醛羰基上，得到氧负离子，经氢转移得到碳负离子，再加成到另一分子芳醛的羰基上，最后再消除氰基，得到alpha-羟基酮。COHCNR中间体芳环上有烷基、烷氧基、卤素和羟基等供电子基可促进反应,自身缩合，生成对称的α-羟基酮当R为吸电子基团时有利于反应但不能生成对称的α-羟基酮,能与苯甲醛反应生成不对称的α-羟基酮。(CH3)2NCHO+CHOCN/EtOH/H2O(CH3)2NCCHOOHOCHO2NSC12H25.Br/磷酸盐pH=8r.t.几分钟OCHCOOOH(80%)2C6H5CHOC6H5-C-CH-C6H5OOHNaCN,EtOHreflux,1.5h2CH3-C-C-HOOCN-CH3-C-CH-C-C-CH3OOHOO2OCHOCN-OCHCOOHO4.1.1.4有机金属化合物的-羟烷基化Reformatsky反应醛或酮与-卤代酸酯在金属锌粉存在下缩合而得到-羟基酸酯或脱水得,-不饱和酸酯的反应称为Reformatsky反应。COR1R2XCCOOR5R3R4+1)2)ZnH3OCCR1R2COOR5OHR3R4H2OCCR1R2COOR5R3(若R4=H)机理-卤代酸酯的活性顺序为：ICH2COOC2H5BrCH2COOC2H5ClCH2COOC2H5XCCOOC2H5R1R2CHCOOC2H5XR1XCH2COOC2H5CH3CHO+BrCH2COOC2H5Zn/(CH3O)3B/THFr.t.CH3CHCH2COOC2H5OH(95%)除Zn以外，还可用Mg、Li、Al等金属如：CH2COOC2H5C6H5CHOHHN[Si(CH3)3]2+LiCH2COOC2H5-78℃THF++-78℃THFLiCH2COOC2H5LiN[Si(CH3)3]2C6H5CHOCH3COOC2H5CHCOOC4H9tC(C6H5)2OHCH3+(C6H5)2COCH3CHCOOC4H9tBrMg+(81%)(91%)Reformatsky的应用•合成-羟基羧酸酯•合成-羟基羧酸•醛、酮增长碳链的方法之一CHOCHCOOC2H5BrR+Zn/PhH/Et2OCHCHCOOC2H5OHRH2OCHCCOOC2H5R还原CH2CHCH2OHR氧化CH2CHCHOR维生素A生产路线Grignard和Normant反应Grignard试剂和Normant试剂与羰基化合物(醛、酮)反应，生成相应的醇类的反应。+RXMg(C2H5)2ORMgXCCXR1R2R3THF40~50℃+MgCCMgXR1R2R3Grignard试剂Normant试剂4.1.2-卤烷基化反应Blanc氯甲基化反应芳香化合物用甲醛、氯化氢及ZnCl2或AlCl3或质子酸处理时，在环上引入氯甲基的反应称为Blanc氯甲基化反应。ArHHCHOHClZnCl2ArCH2ClH2O+++反应机理:甲醛为缩合试剂氯甲基甲醚为缩合试剂ArCH2Cl可转化为：ArCH2OH,ArCH2OR,ArCHO,ArCH2CN,ArCH2NH2(R2)及延长碳链由反应机理可知，芳环上由给电子基是可促进反应，而含有硝基等吸电子基是反应不易进行，如间二硝基苯和对硝基氯苯不发生Blanc反应。与甲醛相比，氯甲基甲醚活性更高。如果用其它醛代替甲醛，则得到氯甲基烷基衍生物。采用强烈的反应条件可以实现多卤烷化。活泼的芳烃(如酚和芳胺)还可以发生进一步缩合，得到二聚物乃至高聚物。ArH+HCHOHCl/ZnCl2ArCH2ClArCH2OHArCHO[O]ArCH2CNArCH2COOHH2O(H+)ArCH2NH2ArCH2NR3ClArCH2ClNaOHKCNNH3R3NCH2ClKCNCH2(COOC2H5)2/EtOCH2CNCH2COOHCH2ClCH2CH(C