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药物相互作用与合理用药典型病例尖端扭转性室速MonahanBP,etal.JAMA1990;264:2788–2790.与特非拉定相关的尖端扭转性室速39岁，女性，入院前两日发生晕厥和头晕处方药：特非拉定60mgbid；头孢克洛250mgtid×10天入院前2天由于阴道念珠菌病，自己服用酮康唑200mgbid安宫黄体酮2.5mgqd心悸、晕厥、尖端扭转性室速（QTc655ms）MonahanBP,etal.JAMA1990;264:2788–2790.药物相互作用与可预防不良反应的关系3~5%的医院内可预防不良反应是由药物相互作用引起的药物相互作用是导致患者急诊就医和住院的重要原因LeapeLL,etal.JAMA1995;274(1):35–43.RaschettiR,etal.EurJClinPharmacol1999;54(12):959–963.§1概述联合用药同时或相隔一定时间内使用两种或两种以上的药物联合用药目的提高疗效减少不良反应延缓机体耐药性、病原体耐药性的产生有计划地联合用药：达到提高药物疗效，减少不良反应的目的如氢氯噻嗪+各类降压药(治疗各期高血压病)无目的地联合用药：不仅不能提高疗效，反能引起各种药物不良反应，应尽量避免概念药物相互作用（druginteractions）指某一种药物的作用由于其它药物或化学物质的存在而受到干扰，使该药的疗效发生变化或产生药物不良反应概念广义上：指联合用药时产生的疗效变化，有两种结果：作用加强疗效提高，或毒性加大作用减弱毒性减轻，或疗效降低狭义上：指药物不良相互作用药物相互作用的分类按严重程度轻度药物相互作用中度药物相互作用重度药物相互作用按发生机制药剂学相互作用（体外药物相互作用）药效学相互作用药代动力学相互作用§2体外药物相互作用定义药物尚未进入机体前，药物相互间发生直接物理或化学反应，使药物作用改变。最常见于向静脉输液瓶内加入药物（一种或多种），通常称药物配伍禁忌，又称物理化学性相互作用药物配伍禁忌向静脉输液中加入药物是临床常用的治疗措必须认识到不是任何药物可以随意加入任何静脉输液中静脉输液中或注射器内可能发生药物相互作用其作用结果：药物沉淀药物失效药物配伍禁忌沉淀反应：①盐酸氯丙嗪注射液+异戊巴比妥钠注射液沉淀(过于酸性与碱性药液混合)②20%磺胺嘧啶钠(pH9.5-11)+10%葡萄糖(pH3.2-5.5)析出结晶(pH9)③氢化可的松注射液(50%乙醇)+水溶性注射剂沉淀(乙醇稀释，溶解度↓)药物配伍禁忌药物失效：①肝素（强酸性）与鱼精蛋白（强碱性）形成稳定复合物使肝素活性消失②氨基酸营养液中不得加入任何药物③葡萄糖溶液中不能加入氨茶碱、氢化可的松、华法林、卡那霉素、新生霉素、可溶的磺胺药等④某些药物在滴注不超过规定时间时加入：氨苄西林不超过4h；甲氨西林不超过8h。作用部位“受体”结合型游离型组织储存游离型结合型吸收排泄生物转化游离型药物血循环结合型药物代谢物(引自BenetLZ.1996)药物★★★★★§3药代动力学方面相互作用血浆浓度变化A药浓度给药时间TCECA药浓度给药时间TCEC胃肠道pH的影响药物吸收过程中的相互作用胃肠道pH通过影响药物的溶解度和解离度进而影响吸收胃肠道pH对药物的溶解度的影响H2受体阻断剂、质子泵抑制剂和抗酸药减少酮康唑、伊曲康唑的吸收表1pH对药物被动扩散能力的影响——————————————————————pH性质酸性药物碱性药物-------------------------------------------解离度酸性脂溶性扩散力解离度碱性脂溶性扩散力——————————————————————胃肠道pH对药物的解离度的影响离子的作用含二价或三价金属离子（如钙、镁、铁、铋、铝）的化合物若与四环素类抗生素同服，将在胃肠道内形成难溶解的络合物，使其吸收受阻，在体内达不到抗菌有效浓度通过间隔2小时以上先后给药加以避免，不必换药或增加给药的剂量同时口服铁制剂对四环素类抗生素血浓度的影响离子的作用喹诺酮类药物与阳离子的相互作用三硅酸镁对地高辛吸收的影响阴离子交换树脂对酸性药物吸收的影响洋地黄、阿司匹林、保泰松、华法林、甲状腺素等胃的排空和肠蠕动改变胃排空的速度或肠蠕动速度的药物能影响其他口服药的吸收特别是一些难吸收或缓释的制剂，如地高辛缓释制剂胃肠蠕动加快药物起效快，可吸收不完全；胃肠蠕动减慢药物起效慢，吸收完全胃的排空和肠蠕动丙胺太林减慢对乙酰氨基酚在小肠吸收；阿托品延缓利多卡因吸收；地昔帕明延缓保泰松吸收甲氧氯普胺使对乙酰氨基酚吸收加快；泻药明显加快肠蠕动，减少药物吸收削弱肠吸收机能新霉素、对氨水扬酸和环磷酰胺损害肠粘膜的吸收机能，引起吸收不良新霉素与地高辛合用，减少地高辛吸收；对氨水扬酸与利福平合用，利福平血浓降低一半；环磷酰胺使-乙酰地高辛吸收减少，血浓降低其它三环类抗抑郁药的抗胆碱作用引起口干，可减慢硝酸甘油舌下含片的溶解速度，影响其疗效发挥。局部麻醉药溶液中加入缩血管药，收缩用药部位血管，减少吸收，可保持较长的局麻效果，防止吸收中毒分布过程中的相互作用药物在该环节的相互作用方式表现为：相互竞争血浆蛋白结合部位，改变游离药物的比例；改变药物在某些组织的分布量，影响其消除。1.竞争蛋白结合部位结合型药物与游离型药物结合型药物是游离型药物的储备型，具有以下特性：不呈现药理活性；不能通过血脑屏障；不被肝脏代谢灭活；不被肾排泄游离型药物发挥药理作用药物竞争蛋白结合部位药物竞争蛋白结合部位许多药物间均存在这种蛋白置换现象，但通常并不致引起药理效应的改变。有临床意义的置换可能发生在：蛋白结合率85%被置换出的药物分布容积小半衰期长治疗窗窄竞争蛋白结合部位—保泰松使华法林延长凝血酶原时间的作用增强；水合氯醛使华法林的抗凝血作用加强；阿司匹林加大甲氨喋呤的肝脏毒性；磺胺药使甲苯磺丁脲的作用加强引起低血糖竞争蛋白结合部位—药物在蛋白结合部位的置换作用-------------------------------------------------------------被置换药置换药结果-------------------------------------------------------------甲苯磺丁脲水杨酸盐，保泰松，磺胺药低血糖华法林水杨酸盐，氯贝丁酯，水合氯醛出血甲氨喋呤水杨酸盐，磺胺药粒细胞缺乏症硫喷妥钠磺胺药麻醉延长胆红素磺胺药新生儿核黄疸-------------------------------------------------------------变动组织分布量一些作用于心血管系统的药物能改变组织血流量，如增加或减少肝血流量，将影响其它药物在肝中的分布及代谢。I相和II相代谢反应药物I相吸收改变活性的代谢物无活性代谢物代谢脂溶性水溶性II相结合结合排泄药物代谢的结果无活性的代谢物活性代谢物与母体药物活性相当比母体药物活性更强新的药理作用毒性代谢产物代谢过程中的相互作用药物代谢与CYP450肝脏是代谢药物的主要器官，肝微粒体酶是代谢药物的酶系，其中细胞色素P-450酶（CYP450）在药物的生物转化过程中起重要作用。CYP450的活性受遗传和许多因素调节。影响生物转化过程与药物代谢有关的主要CYP450酶CYP1A2CYP3ACYP2C9CYP2C19CYP2D6影响药物的生物转化酶类可催化药物代谢，药物也可影响酶活性和数量，即药物对酶的诱导和抑制作用联合用药中-药物的酶诱导作用引起药酶活性和浓度增加，促进药物本身或其它药物的代谢过程药物的酶抑制作用抑制药酶活性及合成，减少自身和其它药物代谢定义：联合用药时，有些药物增加肝微粒体酶的合成，促进自身或其它药物的代谢。结果：一般是使药物血药浓度，t1/2，作用减弱或时间缩短。如果药物效应由活性代谢物引起，则可见药效增强。酶诱导酶诱导无酶诱导剂有酶诱导剂活性药物活性药物灭活药物灭活药物CYPCYP酶诱导剂酶诱导作用—癫痫患儿长期服用苯巴比妥、苯妥英钠易出现佝偻病（二药均具有酶诱导作用）服用泼尼松已控制哮喘发作的患者加服苯巴比妥之后，哮喘发作次数增加（苯巴比妥增加泼尼松代谢）利福平使应用环孢菌素和泼尼松的器官移植患者机体出现排斥反应；利福平使口服避孕药者避孕失败（利福平使肝内羟化代谢加快）进行美沙酮维持疗法的药物滥用者合用苯妥英将催促戒断症状出现（苯妥英的酶诱导）定义：有些药物抑制肝微粒体酶的活性，减少自身和其它药物代谢结果：药物在体内的灭活酶若被抑制，将增强相应药物的作用。酶抑制酶抑制无抑制剂有抑制剂活性药物活性药物灭活药物灭活药物CYPCYP抑制剂CYP3A参与代谢大多数钙通道阻断剂大多数苯二氮卓类药物大多数HIV蛋白酶抑制剂大多数HMG-CoA还原酶抑制剂环抱菌素大多数非镇静作用抗组胺药物西拉普利存在于胃肠道和肝脏内CYP3A抑制剂酮康唑伊曲康唑氟康唑西咪替丁克拉霉素红霉素妥拉霉素葡萄柚汁CYP3A诱导剂卡马西平利福平利福喷丁利托拉韦CYP2D6白种人中7%为PM，而非白种人中PM仅为1~2%30%的东非人为超强代谢表型催化代谢可待因大多数β阻断剂大多数三环类抗抑郁药CYP2D6抑制剂：氟西汀、氟哌啶醇、帕罗西汀、奎尼丁；尚未发现CYP2D6诱导剂CYP2C9白种人和非裔美国人中1%为PM，参与代谢:大多数非甾体抗炎药（包括COX-2）S-华法林（活性形式）苯妥因抑制剂：氟康唑CYP2C19亚洲人中20~30%为PM，白种人中3~5%为PM，参与代谢:地西泮苯妥因奥美拉唑抑制剂：奥美拉唑、异烟肼、酮康唑CYP1A2烟草可诱导CYP1A2催化代谢茶碱丙咪嗪普萘洛尔氯氮平抑制剂：大多数氟喹诺酮类抗生素、氟伏沙明、西咪替丁药物排泄过程中的相互作用药物在肾脏的转运：肾小球过滤肾小管分泌肾小管主动再吸收肾小管被动再吸收尿中排泄影响尿液pH肾小管重吸收主要是被动吸收，因此药物的解离度对其有重要影响。尿液pH对药物排泄的影响——————————————————尿中排泄量药物酸性药碱性药-------------------------------------------------------酸性药碱性药—————————————————----表6尿液酸碱性对药物排泄的影响尿液性质使排泄增多的药物碱性巴比妥类、呋喃妥因、保泰松、磺胺类、香豆素类、对氨水杨酸、水杨酸类、萘啶酸、链霉素酸性吗啡、哌替啶抗组胺药、美加明、氨茶碱、氯喹奎尼丁，阿米替林碳酸氢钠碱化尿液，促酸性药物（如水扬酸类）肾排泄VitC促碱性药物肾排泄，如氨茶碱、阿托品等干扰药物从肾小管分泌两种酸性药或两种碱性药同用，将分别竞争酸性转运系统或碱性转运系统，妨碍其中一药向肾小管官腔分泌。肾小管分泌有相互作用的药物抑制肾小管分泌药使分泌减少的药物丙磺舒青霉素类、吲哚美辛（消炎痛）水杨酸类丙磺舒、保泰松、吲哚美辛双香豆素类氯磺丙脲保泰松乙酰苯磺酰环乙脲羟基保泰松青霉素P-gp对药物代谢的影响多药耐药基因（MDR）的产物外向泵功能存在于多种组织：肠上皮、胆小管、肾近曲小管、血脑屏障、肿瘤细胞某些药物可诱导P-gp表达（利福平、苯巴比妥）某些药物可抑制P-gp表达（红霉素）P-gp将药物主动转运出细胞膜病例分析75岁女性，服用地高辛（0.25mg/d），长达4年之久，在加服甲基红霉素（250mg，2次/d）后的第三天，出现地高辛毒性反应（4.2nmol/L)地高辛剂量减半并停用甲基红霉素，8天后出院P-gp与地高辛药代动力学减少地高辛胃肠道吸收增加地高辛胆汁分泌增加地高辛肾近曲小管分泌减少地高辛进入脑