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药物性肝损害Drug-inducedLiverDisease1概念由于药物及代谢产物的毒性作用或机体对药物产生过敏反应，对肝脏造成损害引起肝损害药物性肝损害的发生率仅次于皮肤粘膜损害和药物热。占所有黄疸住院病人的2％～5％；或急性肝炎住院病人的10％。老年肝病患者中，药物性肝病的比例可达20％以上。暴发性肝衰竭患者中，20～50％与药物有关。流行病学统计：高水溶性代谢物第一相反应（氧化）第二相反应（结合）脂溶性药物水溶性代谢产物P450细胞色素氧化酶借助各种转移酶与乙酰基、谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、谷酰胺等结合第三相反应（排泄）分子量大于400～500者直接从胆汁排泄通过运载体（MIP2；P糖蛋白）等2生理代谢分子量小于300者进入血液从肾脏排出3病理情况药物代谢异常所致肝损害3.13.2免疫介导所致肝损害药物及其代谢产物的直接毒性肝细胞膜及细胞骨架被破坏核酸转化和突变肝细胞坏死可预测、与剂量、疗程有关3.1药物代谢异常所致肝损害3.2免疫介导所致肝损害3.2.1机制药物及其代谢产物引起过敏反应，通过细胞免疫或体液免疫，造成肝细胞被免疫系统识别杀伤，损害肝功能，甚至造成重症肝炎。3.2免疫介导所致肝损害①不可预测性；②仅发生在某些特异体质的人；③与药物剂量和疗程无关；④具有免疫异常表现；⑤可有肝外组织器官损害的表现。3.2.2特点•前驱期症状：乏力、发热、皮疹、瘙痒等•发作期症状：黄疸、肝脾肿大、肝区疼痛、叩击痛、肝功能不全甚至发生肝性脑病•慢性药物性肝损害者部分可有肝外表现：如关节痛、关节炎、皮肤粘膜病变等，少数可并发亚急性肝坏死、肝硬化、门脉高压•弥漫性肝脂肪变性可导致肝衰竭4临床表现5临床分型5.1按发病急缓按酶学损伤类型5.25.1按发病急缓急性药物性肝损伤：第一次发病,肝功能异常持续半年以内的肝损伤慢性药物性肝损伤：发病2次以上或肝功能异常持续半年以上5.2按酶学损伤类型肝细胞性：ALT》2倍正常值；ALT/ALP》5胆汁淤积性：ALP》2倍正常值；ALT/ALP《2混合性：ALT》2倍正常值；2《ALT/ALP《5（乏力、食欲减退等非特异性症状,黄疸可有可无）（黄疸、瘙痒）（乏力、食欲减退、黄疸、瘙痒）6诊断6.16.26.3诊断标准排除标准疑似病例6.1诊断标准（1）有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期：初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在5～90d内，有特异质反应者潜伏期可5d，慢代谢药物(如胺碘酮)导致肝损伤的潜伏期可90d。停药后出现肝细胞损伤的潜伏期≤15d，出现胆汁淤积性肝损伤的潜伏期≤30d。（2）有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程：肝细胞损伤型的血清ALT峰值水平在8d内下降50％(高度提示)，或30d内下降≥50％；胆汁淤积型的血清ALP或TB峰值水平在180d内下降≥50％。（3）必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。（4）再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。符合以上诊断标准的前3项，或前3项中有2项符合，加上第4项，均可确诊为药物性肝损伤6.2排除标准（1）不符合药物性肝损伤的常见潜伏期。即服药前已出现肝损伤，或停药后发生肝损伤的间期15d，发生胆汁淤积型或混合性肝损伤30d(除慢代谢药物外)。（2）停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复。在肝细胞损伤型中，血清ALT峰值水平在30d内下降50%；在胆汁淤积型中，血清ALP或TB峰值水平在180d内下降50%。（3）有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。如果具备第3项，且具备第1、2项中的任何1项，则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤6.3疑似病例（1）用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态；（2）用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。对于疑似病例,应采用国际共识意见的RUCAM评分系统进行量化评估。7治疗7.1立即停药7.2卧床休息+饮食疗法7.3退黄：静滴维生素C、茵栀黄7.4解毒剂：谷胱甘肽、硫普罗宁、多稀磷脂酰胆碱、甘草甜素类药物等。7.5激素治疗：Dex、强的松。7.6暴发性肝衰竭:人工肝。7.7特殊解毒剂；扑热息痛引起肝坏死，可用N-乙酸半胱氨酸解毒；烟肼引起的药物肝炎，可用大剂量的维生素B6；淤胆型肝炎可用熊脱氧胆酸。7.8中医药治疗常用药物：黄连、黄芩、败酱草、芦根、生甘草、青皮、枸杞、女贞子、猪苓。病机：药毒直损肝脏，肝体失养，肝用失调，类及脾肾。治则：补肝体，调肝用，防肝变。8预防8.1用药前应慎重选择①抗生素类、抗肿瘤类及解热镇痛剂,引起过敏的可能性较大；②新药特别是化学合成剂,未经长期验证的,要防止“试试看”的错误做法；③用药量偏大及长期应用,肝损害机遇较多,也不能大意；④用药品种宜少而精；⑤联合用药，应警惕药物间的代谢产物,形成新的肝毒性物质。8.2用药时应避开不利情况8预防①空腹或饥饿，营养缺乏，嗜酒或醉酒之后等服药。②避免巴比妥或冬眠灵类药物同服，或异烟肼与利血平同服。③儿童或年龄在55岁以上者药物对肝脏毒性增加，慎用。④对已患有肝病的病人及肝功能不正常者，更应慎重：如降糖药的应用。8预防8.3利用药物代谢的互相作用①半胱氨酸可减轻扑热息痛的毒性；②对氨基水杨酸能减轻或防止异烟肼对肝的损害；③皮质激素类能防止大多数药物性肝损害；④含硫氢基药物能防止药物性肝损害。5.5常见肝损害药物及特点药物种类发病率临床特点发病机制抗生素类大环内酯类：阿奇霉素、螺旋霉素、红霉素、利君沙多发于成年人，孕妇禁忌。首次使用多在10～20天发生肝损害，再次使用48小时内迅速出现损害。发热、腹痛、黄疸。肝细胞损伤和胆汁淤积。药物直接毒性、过敏反应四环素类：四环素土霉素4～10天发生。包括肝损害、氮质血症、胰腺炎。病死率较高。药物直接毒性喹诺酮类：环丙沙星氧氟沙星1%肝细胞损伤和胆汁淤积药物直接毒性表1药物种类发病率临床特点发病机制抗生素类Β-内酰胺类：头孢菌素、青霉素类5%潜伏期1～6周。肝细胞损伤和胆汁淤积。特异质反应磺胺类：柳氮磺胺吡啶0.5~1%在14～30天出现损害，发热、皮疹、黄疸、嗜酸性粒细胞增多。病死率10％。免疫介导的过敏反应抗结核类抗结核药：利福平异烟肼12.9%易感因素：年龄、联合用药、剂量。多在1～2月后发生，以消化道症状为主要表现，病死率超过10％。利福平可影响胆红素的代谢，临床多伴黄疸。毒性代谢产物表2药物种类发病率临床特点发病机制解热镇药：扑热息痛、阿司匹林、保泰松、布洛芬、消炎痛等14.1%与剂量过大、醉酒有关，潜伏期1天至数月。病死率高，美国10％自杀者服用。以肝细胞损伤为主。胃黏膜损伤、胃溃疡、出血药物直接毒性、特异质抗肿瘤药：丝裂霉素、环磷酰胺、甲胺蝶呤、抗嘌呤药、抗嘧啶药14.9%细胞损伤与胆汁淤积。慢性肝损害可见：肝硬化、血管损害、肿瘤。药物直接毒性抗甲亢药：他巴唑、甲亢平、丙基硫氧嘧啶等2.12%2～4周出现。除外丙硫氧嘧啶，大部分为胆汁淤积型。与甲亢性肝炎鉴别药物直接毒性、过敏反应表3药物种类发病率临床特点发病机制降糖药：优降糖、拜糖平、曲格列酮等，(磺酰脲类)55%潜伏期1－6个月之间。肝细胞损伤和胆汁淤积。与糖尿病性肝病鉴别药物直接毒性（硝基苯基）过敏反应女性激素与口服避孕药：40%消化道症状、瘙痒、黄疸。肿瘤、血管损害、胆石症。细胞损伤与胆汁淤积。药物直接毒性抗精神病药物：氯丙嗪、奋乃静1~2%1～5周出现、瘙痒、黄疸、发热、消化道症状。淤胆多见。多1～2月痊愈。免疫介导的过敏反应抗惊厥、癫痫药物：苯妥英纳、卡马西平、丙戊酸钠潜伏期1周～4年不等。发热、皮疹、黄疸、嗜酸性粒细胞增多。病死率30％免疫介导的过敏反应表4药物种类发病率临床特点发病机制抗抑郁药：阿米替林托洛沙酮14.1%肝细胞损伤与胆汁淤积药物毒性镇静药：安定佳乐定少以胆汁淤积多见。心血管用药抗心律失常药奎尼丁、异搏定、胺碘酮9.8%肝细胞损伤与胆汁淤积与心源性肝病鉴别中毒及免疫损伤抗高血压药：甲基多巴、肼曲嗪等2~5%降脂药：苯氧芬酸类表5药物种类发病率临床特点发病机制麻醉类药：氯仿、氟烷异氟醚55%由于手术中经常出现缺氧、休克、输血反应感染，往往掩盖了肝损伤的发生。多急性发作，病死率高约50％。常表现发热、黄疸等。中毒及免疫性损伤中草药：黄药子、雷公藤、首乌、柴胡、大黄、青黛、川楝子、山豆根、山慈菇、合欢皮、贯众、半夏、薄荷、天花粉、丁香、地榆、泽泻、寄生、苍耳子等。发病多隐匿。临床可表现为急、慢性肝损害、胆汁淤积、肝硬化、肿瘤。中毒及免疫性损伤表6