药理学25章抗高血压药.

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中药药理教研室吴斐华一、血压水平的定义和分类分类收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)正常(理想)血压90~12060~80高血压前期120~13980~891级高血压(轻)140~15990~992级高血压(中)160~179100~1093级高血压(重)≥180≥110二、高血压类型----发生率成人15%~20%原发性高血压发生率,成人15%~20%继发性高血压(症状性高血压)起病的缓急和病情的进展:缓进性高血压:轻、中、重急进性高血压:恶性高血压(少见)三、高血压直接并发症:脑血管意外,肾功能衰竭,心力衰竭等四、主要发病机制:1、交感神经-肾上腺素系统兴奋学说2、肾素-血管紧张素系统血管紧张素原↓←肾素血管紧张素Ⅰ↓←血管紧张素转化酶血管紧张素Ⅱ↓←血管紧张素酶A血管紧张素Ⅲ血管紧张素Ⅱ:促进肾上腺皮质合成和释放醛固酮五、形成动脉血压的基本因素:心输出量(每博输出量,心率)+外周血管阻力+循环血量心脏每搏输出量收缩压舒张压升高不多,脉压心率收缩压升高不如舒张压显著,脉压舒张压的高低主要反映外周阻力大小六、治疗:控制体重、低盐饮食、禁烟、限酒、运动锻炼、抗高血压药物治疗。1.利尿药如氢氯噻嗪2.交感神经抑制药(1)中枢性降压药:可乐定(2)神经节阻断药:樟磺咪芬(3)去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药:利舍平(4)肾上腺素受体阻断药:普萘洛尔3.肾素-血管紧张素系统抑制药(1)血管紧张素转化酶抑制药:卡托普利(2)血管紧张素ⅡR阻断药:氯沙坦(3)肾素抑制药:雷米克林4.钙拮抗药:硝苯地平5.血管扩张药:肼屈嗪和硝普钠第一线抗高血压药:利尿、钙拮抗、βR阻断,ACE抑制药常用的抗高血压药:第一线药+血管紧张素ⅡR阻断药一、利尿药(Diuretics):作用温和持久,用于轻度高血压氢氯噻嗪(双氢氯噻嗪)【药理作用】1、降压作用温和持久,排Na+利尿,用于轻度高血压2、用药初期,细胞外液容量和心输出量↓----BP↓3、长期服用后,心输出量和血容量逐渐恢复,细胞外液容量有所减少。※体内低Na+及细胞外液容量↓,血管平滑肌细胞内低Na+,通过Na+—Ca2+交换,细胞内Ca2+减少,使得血管对缩血管物质的反应性降低,血管阻力↓----BP↓【临床应用】各类利尿药单用有降压作用,可增强其他降压药的作用。1、中效利尿药——氢氯噻嗪作为抗高血压一线药物高效利尿药——用于高血压危象,不作为基础药2、噻嗪类药物最好同保钾类药物合用,如保钾利尿药和血管紧张素转化酶抑制剂。保钾利尿药有哪些?3、降低高血压并发症螺内酯、氨苯喋啶[不良反应]1电解质紊乱:低血钠、低血钾、低血镁2高尿酸血症,痛风者慎用噻嗪类与尿酸竞争同一分泌机制,尿酸排出↓3代谢变化:高血糖,高血脂---糖尿病及高脂血症患者慎用4过敏反应:与磺胺类有交叉过敏反应二、钙拮抗药Calciumantagonist机制:阻滞钙通道,使进入细胞内的钙总量减少,导致小动脉平滑肌松弛,外周阻力降低,血压下降。药物:二氢吡啶类:硝苯地平、尼群地平、氨氯地平等,对血管平滑肌有选择性,较少影响心脏;非二氢吡啶类如维拉帕米,对心脏和血管均有作用。尼群地平(Nitrendipine):与硝苯地平相比,对血管松弛作用较强,降压作用温和、持久。[硝苯地平](Nifedipine)(一)药动学口服30~60min起效、半衰期3~4h,首关效应,生物利用度低;肝脏代谢;肾脏排泄。(二)药理作用1、作用L型Ca2+通道,抑制Ca2+内流,细胞内低Ca2+,小动脉扩张,外周阻力↓,BP↓2、血管舒张,反射性引起交感神经活性↑,心率↑。(三)临床应用1、对轻、中、重度高血压均有降压2、与β受体阻断药或利尿药合用可增强降压。3、适于合并有心绞痛或肾脏疾病、糖尿病、高脂血症的患者钙拮抗药兼有排钠利尿作用,保护肾脏(四)不良反应:一般:头痛、眩晕、恶心、便秘(发生率约10%,可能由于扩张血管引起的)严重:低血压、心动过缓、房室传导阻滞三、β受体阻断药β-adrenoceptorblockingagents1、长期应用一般不引起水钠潴留,也无耐受性。2、不具有内在拟交感活性的β受体阻断药可增加血浆TG(甘油三酯)浓度,降低HDL-C。3、有内在拟交感活性的β受体阻断药对血脂影响很小or无影响。普萘洛尔(Propranolol)【药理作用】1、作用缓慢,2~3周后才能起效2、非选择性β受体阻断药,无内在拟交感活性3、可能作用机制:1)阻断心脏β1受体,减少心输出量2)阻断肾脏β1R,肾素分泌↓,阻断RAS。3)阻断中枢β受体,抑制中枢交感神经系统活性,降低外周交感神经活性和压力感受性反射的敏感性。4)增加前列环素的合成【临床应用】对肾素活性高和心输出量高的高血压患者疗效较好,尤其适用于高血压伴心绞痛和焦虑的患者。选择性β1受体阻滞药阿替洛尔(Atenolol)口服易于吸收,其抗高血压作用优于普萘洛尔。///////////高血压时:肾素-血管紧张素系统(rennin-angiotensinsystem,RAS)过度激活AngⅡ作用:1)收缩血管2)促进血管平滑肌的增生和重构3)对心肌正性肌力和正性频率4)激活PKC,促发转录和合成新的收缩蛋白,促使心室肥厚,导致血管重构。5)促进醛固酮的合成和分泌,增加水钠潴留。醛固酮:促心脏和血管纤维化、左心室肥厚、CHF、高血压等ACE抑制药与Zn2+结合的基团分类巯基类:卡托普利;羧基类:依那普利;磷酸基类:福辛普利。卡托普利captopril巯甲丙脯酸【药理作用和作用机制】1、抑制血管紧张素转化酶(ACE)活性,血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)生成↓,血管舒张。2、减少醛固酮分泌,有利排钠,3、抑制缓激肽水解→血管舒张→BP↓4、特异性肾血管扩张,加强排钠。脑血流量和冠脉流量保持正常。5、抑制交感神经系统活性,无反射性心率加快,6、可预防和逆转心肌与血管重构7、对胰岛素的敏感性增加。【临床应用】1、适于各型高血压,尤其适用合并糖尿病及胰岛素抵抗、左心室肥厚、心力衰竭,急性心肌梗死的高血压患者(对血脂和血糖代谢无不良影响)2、连续用药一年以上疗效不会下降,停药不反跳【不良反应】干咳、血管神经性水肿、皮疹、味觉缺乏、血钾升高、脱发等。1、血管神经性水肿---少见而严重的不良反应。与缓激肽或其代谢产物有关2、顽固性咳嗽---停药原因之一AT1R:被氯沙坦阻断AT2R:被PD123177阻断AT1R:正性肌力,血管收缩,血压升高。主要分布在血管、心肌,肝、肾等。1)兴奋血管平滑肌的AT1R---收缩2)兴奋肾上腺髓质的AT1R,促进儿茶酚胺的释放3)激活肾上腺皮质的AT1R/AT2R,促进醛固酮释放,增加水钠潴留与血容量4)兴奋交感神经末梢突触前膜AT1R,促进NA释放。AT2R:--尚未完全阐明促进NO合成与释放,部分对抗AT1受体作用。【药理作用和作用机制】1、对AT1R有选择性拮抗,其活性代谢物EXP3174拮抗AT1R作用比氯沙坦强10~40倍。-----均降压2、选择性与AT1R结合,对抗AngⅡ的绝大多数药理作用3、拮抗AngⅡ对肾脏入球小动脉和出球小动脉的收缩,增加肾血流量与肾小球滤过率。4、促进肾脏对尿酸排泄5、抑制左室心肌肥厚和血管壁增厚。【临床应用】1、用于各种类型高血压2、氯沙坦与氢氯噻嗪合用能明显增加降压效应。【不良反应】较少1、少数出现头痛、头晕2、无血管紧张素转化酶抑制药的血管神经性水肿、和咳嗽3、妊娠期、哺乳期患者禁用。4、应避免与补钾或留钾利尿药合用ACE抑制药:1、不能完全阻滞AngⅡ的产生2、通过缓激肽-NO途径,产生心血管保护。3、增敏胰岛素作用AT1受体拮抗药:1、阻断AngⅡ与受体结合,作用比ACE抑制药更完全。2、无咳嗽共性:抗高血压和心力衰竭的治疗时疗效相似。一、中枢性降压药[可乐定]clonidine(一)药动学口服生物利用度71~82%;易通过BBB;t1/25.2-13h;50%以原形尿从尿中排泄。(二)药理作用1、兴奋延髓弧束核α2R,抑制交感神经中枢的传出冲动,外周血管扩张,BP↓2、作用延髓的咪唑啉I1受体,交感神经张力↓、外周阻力↓,BP↓3、过大剂量兴奋外周血管平滑肌α2R,血管收缩,降压减弱。[可乐定]clonidine(三)临床应用1、适用于中度高血压,降压作用中高偏强,可做长期治疗2、与利尿药合用协同,重度高血压(四)不良反应口干和便秘,其他嗜睡(α2R)、抑郁等久用:水钠潴留(肾小球滤过率减少所致)突然停药反跳现象。莫索尼定(moxonidine)1、第二代中枢性降压药,作用与可乐定相似,但对咪唑啉I1受体选择性高。2、降压效能略低于可乐定,对α2R受体作用较弱。3、能逆转心肌肥厚。4、不良反应少,无显著的镇静作用,亦无停药反跳现象。二、血管平滑肌扩张药[肼屈嗪]hydralazine(肼苯哒嗪)1.直接作用于小动脉平滑肌,血管扩张,外周阻力↓,BP↓2.BP↓通过压力感受器,反射性兴奋交感神经,心率↑心输出量↑,心肌耗氧量↑→诱发心绞痛,心力衰竭的危险。反射性增加醛固酮↑水钠潴留3.可能增加高血压患者的心肌肥厚程度。4.中度高血压,与利尿药或βR阻断药合用疗效↑硝普钠(sodiumnitroprusside)1、可直接松弛小动脉和静脉平滑肌,在血管平滑肌内代谢产生NO,可激活鸟苷酸环化酶,促进cGMP形成,具有强大的舒张血管作用。2、不降低冠脉血流、肾小球及肾小球滤过率。3、适用于高血压急症的治疗和手术麻醉时的控制性低血压。三、神经节阻断药—樟磺咪芬,美卡拉明1、交感神经节阻断→小动脉扩张,总外周阻力↓,静脉扩张,回心血量↓,BP↓强大。2、副交感神经节阻断→广泛而严重的不良反应3、用于其他药物无效的重度高血压或“高血压危象”四、α1肾上腺素受体阻断药——哌唑嗪1、选择性抑制α1受体,中等偏强的降压作用2、降低动脉血管阻力,增加静脉容量,增加血浆肾素活性,不会引起反射性心率增加。3、对α2受体几无作用4、对代谢没有明显不良影响。5、适宜于轻中度高血压。与利尿药及受体阻断药合用起协同哌唑嗪[不良反应]首剂效应:首剂给药时,引起严重的体位性低血压、昏厥、心悸等。避免措施:用量减半,临睡前服用。五、去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药利血平(利舍平),reserpine1、耗竭中枢和外周肾上腺素能神经末梢囊泡内递质,BP↓利血平与囊泡膜上胺泵结合,抑制胺类递质的再摄取而被MAO破坏,并抑制DA的摄取,NA合成↓→递质耗竭2、降压弱,适于轻度高血压3、不良反应多,基本不单独应用。(如鼻塞、乏力、胃酸分泌过多,镇静、嗜睡、甚至抑郁等)[胍乙啶]guanethidine1、膜稳定,抑制递质释放,并抑制胺泵,阻止递质再摄取,导致递质耗竭2、治疗重度高血压3、易引起肾、脑血流量减少及水钠潴留。六、钾通道开放药(钾外流促进药)米诺地尔(minoxidil)、吡那地尔(pinacidil)等1、钾通道开放,钾外流增多,细胞膜超极化,膜兴奋性降低,钙离子内流↓,血管平滑肌舒张,血压↓。2、常伴有反射性心动过速和心输出量增加3、选择性血管扩张,见于冠状动脉,胃肠道血管和脑血管,肾和皮肤血管不扩张4、与利尿药或R阻断药合用,纠正其水钠潴留和反射性心动过速的副作用。七、其他:下列药物目前尚较少应用。1、前列环素合成促进药------沙克太宁(cicletanine)2、肾素抑制药依那克林(enalkiren)和雷米克林(remikiren)应用价值低3、5-HT受体阻断药酮色林(ketanserin)1)阻断5-HT2A受体2)轻度1R阻断作用4、【波生坦】--非选择性内皮素受体阻断药,降压作用较强。一、有效治疗与终身治疗有效治疗:大幅度减少并发症的发生率和死亡率治疗的目标血压:140/90mmHg以下,理想控制138/83mmHg二、保护靶器官1高血压的靶器官损伤包括心肌肥厚、肾小球硬化和小动脉重构2肼屈嗪虽能降压但无保护靶器官作用3ACE抑制药和长效钙拮抗药以及AT1受体阻断药保护靶器官三、平稳降压1、血压不稳定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