药理学看待癌痛治疗药物

药理学看待癌痛治疗药物1三个阶梯用药的不同选择2吗啡是癌痛治疗用药的金标准主要内容4其他止痛药物的应用3盐酸羟考酮缓释片的临床优势1三个阶梯用药的不同选择2吗啡是癌痛治疗用药的金标准主要内容4其他止痛药物的应用3盐酸羟考酮缓释片的临床优势临床常用的镇痛药物非甾体抗炎药(NSAID)-COX-1抑制剂：吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康等-COX-2抑制剂：对乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、赛洛昔布等中枢镇痛药：曲马多阿片类药：可待因、吗啡、羟考酮、芬太尼、氢吗啡酮、盐酸二氢埃托啡、美沙酮、哌替啶、丁丙诺啡其他辅助用药-皮质激素类药物：强的松、强的松龙、氟美松-抗惊厥药物：卡马西平、加巴喷丁-三环类抗抑郁药：阿米替林、丙咪嗪、多虑平(多赛平)、氯丙咪嗪等第一阶梯(轻度癌痛)用药规律口服对乙酰氨基酚或其它NSAIDs•对乙酰氨基酚•阿司匹林•布洛芬•双氯芬酸•舒林酸•非诺洛芬•吲哚美辛药名剂量日限量阿司匹林500-1000mg/4-6h6g对乙酰氨基酚650-1000mg/6h2g布洛芬400-500mg/6h3.2g双氯芬酸25-100mg/6h舒林酸150-200mg/12h400mg非诺洛芬200-400g/4-6h3.2g吲哚美辛25-75mg/12h200mg非甾体类药物有封顶效应，即有日限量，再增加剂量不会增加疗效反而增加副反应因此如果疼痛继续加重，需要换用或加用阿片类药物NSAIDs镇痛剂量的天花板效应NSAIDs的胃肠道副作用英国COX1抑制剂导致消化道出血每年2000人内镜下消化道溃疡症状性溃疡出血性溃疡美国250000名连续两个月使用NSAIDs的报告致死性出血性溃疡20%1/701/1501/1200NSAIDs的心血管副作用NSAIDs增加患者发生心血管事件(如心脏病发作和中风)的相对危险性尽量小剂量、短疗程应用，严密追踪观察美国FDA对长期应用NSAIDs，尤其是在老年和高危病人的使用以及对COX2抑制剂的心血管反应提出警告，并规定对所有该类药物需加黑框警告对乙酰氨基酚的肝毒性警惕迟发型肝脏毒性及胆汁淤积即时和延时两种肝损害，延时危害更大、更易被忽略通常发生在连续应用、剂量大于2-4g/日或原有肝功能损害者建议处方：-成人常用量：0.3-0.6g/次，每4小时1次，4次/日，不宜超过2g/日退热疗程一般不超过5天，镇痛不宜超过10天-儿童常用量：口服，按体重10-15mg/kg/次或按体表面积1.5g/m2/次，1次/4-6小时；12岁以下的小儿不超过5次/24小时。疗程不超过5天第二阶梯用药适宜人群：-轻至中度疼痛患者-规律口服对乙酰氨基酚或其它非甾体类抗炎药疼痛仍控制不佳NSAID类药物联合第二阶梯药物(可待因、曲马多)：不增加副作用的基础上提高镇痛效果低剂量第三阶梯药物(如吗啡或羟考酮)也可作为第二阶梯的替代药物强阿片类药物阶梯前移LancetOncol.2012;13:e58-68.特点和建议可待因仅为2阶梯阿片类药物：单独或与对乙酰氨基酚联合使用；不推荐日剂量≥360mg曲马多仅为2阶梯阿片类药物：单独或与对乙酰氨基酚联合使用；不推荐日剂量≥400mg氢可酮仅为2阶梯阿片类药物：某些国家用于替代可待因羟考酮低剂量(eg，≤20mg/d)使用时为2阶梯阿片类药物吗啡低剂量(eg，≤30mg/d)使用时为2阶梯阿片类药物氢吗啡酮低剂量(eg，≤4mg/d)使用时为2阶梯阿片类药物*最初定义为弱阿片类药物WHO-2阶梯阿片类药物*用于未使用过阿片类药物的中度癌痛患者目前的欧洲共识第三阶梯用药强阿片类药物无“好坏”之分，但有适宜之别；吗啡的疗效与其它阿片类药物相比，并无特别过人之处口服吗啡、羟考酮和氢吗啡酮的镇痛效果无明显差异，均可推荐作为首选第三阶梯阿片药物用于中重度癌痛的治疗一些传统阿片类药物(羟考酮、氢吗啡酮、芬太尼、美沙酮等，已研制了许多新剂型，在全球范围内的可获得性得到了明显改善最佳镇痛药的选择取决于1.疼痛强度2.现行的镇痛治疗3.伴随疾病常用阿片类药物阿片类药物转换：镇痛和副作用之间更好的平衡不推荐用于癌痛的药物若副作用明显，可更换为等效剂量的其他阿片类药物口服和肠外途径给药之间转换时，必须考虑相对效能，以免造成过量或剂量不足吗啡羟考酮氢吗啡酮芬太尼Ⅹ丙氧氨酚Ⅹ哌替啶Ⅹ混合激动-拮抗剂(地佐辛)Ⅹ部分激动剂Ⅹ安慰剂Ⅹ阿片-NSAIDs复合制剂NCCN指南：合理选择阿片类药物卫生部办公厅文件：GPM——阿片类镇痛药物的使用方法短效阿片类：吗啡即释片长效阿片类：硫酸吗啡缓释片、盐酸羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂等慢性癌痛治疗，阿片受体激动剂类药物维持用阿片类药首选口服给药途径，有明确指征时(不能口服)可选用透皮吸收给药，合并临时皮下注射，必要时可自控镇痛给药卫生部办公厅文件.卫办医政发[2011]161号1三个阶梯用药的不同选择2吗啡是癌痛治疗用药的金标准主要内容4其他止痛药物的应用3盐酸羟考酮缓释片的临床优势16•1805年，德国药剂师Sertürner提纯了吗啡；以希腊睡梦之神Morpheus命名•距今已有200年FriedrichWilhelmSertürner(1783-1841)吗啡首次从罂粟中提纯17五代吗啡发展史•第1代(1805年):吗啡单体,极不稳定•第2代(1874年):醋酸吗啡,稳定性差•第3代(1914年):酒石酸吗啡,稳定性较差•第4代(1934年):盐酸吗啡,稳定性提高,但仍不够理想.盐酸吗啡缓释片,因阿片受体与盐酸吗啡结合力欠佳,疗效较低。•第5代(1941年):硫酸吗啡,稳定性最高,代表药物:硫酸吗啡缓释片,阿片受体与硫酸吗啡高亲和力结合,导致效果增强。1980年吗啡缓释片诞生全球第一个硫酸吗啡缓释片（美施康定),在英国正式上市为WHO三阶梯止痛原则推出及实施，奠定了坚实物质基础目前，已有近100个国家使用美施康定，是公认的全球知名品牌自此，控缓释长效吗啡制剂在癌痛治疗中占据重要位置19吗啡—癌痛的金标准用药EAPC推荐WHO推荐•吗啡是治疗重度癌痛的金标准用药•吗啡的医疗消耗量是衡量一个国家癌痛控制状况的重要指标•吗啡是治疗中重度癌痛的首选用药-“第三阶梯”的标准用药-有多种剂型-没有“天花板效应”-大量临床经验-价格优势200200004000060000800001000001200001400001983198519871989199119931995199719992001200320052007全球医用吗啡消耗量及趋势（千克）摘自INCB（国际麻管局网）全球正式推广WHO三阶梯原则吗啡—癌痛的金标准用药21中国医用吗啡用量趋势（千克）050100150200250300198019821984198619881990199219941996199820002002数据来源：SFDA吗啡—癌痛的金标准用药1三个阶梯用药的不同选择2吗啡是癌痛治疗用药的金标准主要内容4其他止痛药物的应用3盐酸羟考酮缓释片的临床优势盐酸羟考酮缓释片血药浓度更平稳MandemaJwetal.BrJPharmacol1996;42:747-56即释型药物普通控释型药物奥施康定®(采用AcroContin®技术)血药浓度小时MandemaJWetal.BrJPharmacol1996;42:747-56.梁文权《生物药剂学与药物动力学》盐酸羟考酮缓释片血药浓度平稳且无“峰谷”现象即释部分：初次使用使血药浓度迅速提高；重复使用使血药浓度平稳且持续12小时缓释部分：维持12小时的有效血药浓度，使血药浓度平稳，避免“峰谷”现象血药浓度模型曲线实际血药浓度曲线中毒浓度有效浓度血药浓度小时慢性疼痛长期服用盐酸羟考酮缓释片安全性良好随机、双盲、安慰剂对照研究：盐酸羟考酮缓释片长期治疗106例中重度慢性疼痛患者不良反应评估结果SmifotdH,etal.ArchInternMed.2000;16(27):853-60.四种典型不良反应便秘、嗜睡、恶心、瘙痒均随治疗时间延长而显著减少(p0.001)平均持续时间比(%)恶心7550250瘙痒便秘嗜睡7550250便秘程度显著减少01224364860720122436486072周2012欧洲癌痛的阿片类药物镇痛指南：低剂量第三阶梯药物(如吗啡或羟考酮)可作为第二阶梯的替代药物盐酸羟考酮缓释片适应症：用于缓解持续的中度至重度疼痛-强效：作用明显-持续：从中度疼痛开始无需中途换药-广谱：对神经病理性疼痛具有独特的镇痛作用-舒适：与阿片类药物复合制剂(如氨酚羟考酮)相比•镇痛治疗同时，改善睡眠，提高生活质量，患者依从性好•单一阿片制剂，不会产生肝、肾，造血系统等器官器质性损害，不影响重要脏器功能，不影响癌症患者继续相应的放化疗治疗药物受体类型μκδ吗啡+++++羟考酮++++++芬太尼+++++美沙酮+++-+++哌替啶+--羟考酮对κ受体作用更强，治疗内脏痛效果好受体作用特点μ脊髓以上镇痛、呼吸抑制、缩瞳、恶心、欣快感、瘙痒、心率减慢镇痛强，易成瘾，呼吸抑制κ脊髓镇痛、呼吸抑制（较μ轻）、缩瞳（较μ轻）、镇静外周镇痛作用，不产生欣快感δ镇痛、血压下降、欣快感、缩瞳参与吗啡的镇痛σ镇痛作用不确定、呼吸兴奋、烦燥不安、幻觉及焦虑幻觉、烦躁1三个阶梯用药的不同选择2吗啡是癌痛治疗用药的金标准主要内容4其他止痛药物的应用3盐酸羟考酮缓释片的临床优势慢性疼痛不提倡使用哌替啶弱：镇痛作用仅为吗啡的1/10长：体内代谢半衰期13-18小时短：作用时间仅2.5-3.5小时易产生流弊代谢产物去甲哌替啶很弱，毒性增强了1倍，主要为-轻者：烦躁、焦虑、肌颤、抽搐—全身-重者：癫痫大发作—中枢-心脏：致命性正性频率：心率加快负性肌力：心肌收缩减弱，体位性低血压长期使用对人体危害严重不符合三阶梯止痛原则不符合全球麻醉药品消耗潮流严防流弊为什么不推荐长期使用即释吗啡？NCCN成人癌痛指南指出：24小时剂量稳定后，尽早选用控缓释的阿片药物来控制慢性疼痛缓释药物治疗癌痛比即释药物服用更方便，不良反应更低，睡眠质量改善更明显即释吗啡仅用于初始24小时滴定和爆发痛的治疗，根据“3-3标准”，应减少爆发痛给药次数，增加基础用药剂量配角抢戏变主角贴剂(芬太尼)不宜首选影响因素较多，不易掌控，如：个体差异、皮下脂肪的厚薄等，疗效受到影响NCCN成人癌痛指南警示发热、用热灯或电热毯加热，会加速芬太尼贴剂的释放不作为首选只能用于阿片耐受患者(二线)不能口服者可作为首选(一线)缓慢起效不易调整剂量芬太尼贴剂的欠缺易脱落，出汗、洗浴需小心皮肤过敏—红、肿、痒需要标记时间芬太尼贴剂只能用于阿片类药物耐受的情况，对不能口服者应作为首选口服吗啡日剂量≥60mg/日，或口服羟考酮：≥30mg/日，或其它剂量相当的阿片类药物，至少一周或更长时间FDAislookingintoreportsofdeathandotherserioussideeffectsfromoverdosesofthenarcoticfentanylinpatientsusingthefentanyltransdermalskinpatchesforpaincontrol.Directionsforusingthefentanylskinpatchmustbefollowedexactlytopreventdeathorotherseveresideeffectsthatcanhappenfromusingtoomuch(overdosing)fentanyl.1.芬太尼透皮贴剂英文说明书2.Volume2,lssue2September2008fromMHRAandCHM芬太尼贴剂的定位医学不仅仅是装在瓶子里的药——《癌症人性的一面》心理社会肿瘤学家吉米.霍兰，2000唐丽丽译，2007总结癌痛治疗药物的选择仍是治疗难点强阿片类药物在癌痛治疗中有着举足轻重的地位