药理学第38章抗生素.

第三十八章抗微生物药物概论一、抗微生物药与化学治疗学定义：细菌和其他微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗。包括：抗微生物药(antimicrobialdrug)抗寄生虫药(antiparasiticdrug)抗癌药(anticancerdrug)1.化学治疗(chemotherapy,化疗)病原微生物抗微生物药抗菌作用耐药性机体评价指标化疗指数(chemotherapeuticindex,CI)LD50/ED50或LD5/ED95临床价值↑CI↑药物治疗效果↑对机体的毒性↓2、抗微生物药物(antimicrobialdrugs)(1)定义：对病原微生物有抑制或杀灭作用，用于防治病原微生物感染性疾病的药物。包括：抗菌药(antibacterialdrugs)抗真菌药(antifungaldrugs)抗病毒药(antiviraldrugs)(2)评价指标a.抗菌谱(antibacterialspectrum)窄谱抗菌药与广谱抗菌药b.抗菌活性(antibacterialactivity)抑菌药与杀菌药体外活性表达方式：最低抑菌浓度最低杀菌浓度二、抗菌作用机制1.抑制细胞壁的合成2.影响胞浆膜通透性3．影响胞浆内生命物质的合成——影响叶酸代谢——抑制核酸合成——抑制蛋白质合成N-乙酰胞壁酸前体N-乙酰胞壁酸消旋酶合成酶粘肽合成酶N-乙酰胞壁酸直链十肽粘肽五肽复合物脂载体二糖复合物——抑制细菌细胞壁的合成——胞浆内胞浆膜细胞膜外磷霉素→环丝氨酸↗↘万古霉素↓杆菌肽↓-内酰胺类↓——影响胞浆膜通透性——氨基苷类抗菌药多肽类抗菌药多烯类抗真菌药咪唑类抗真菌药→通过离子吸附作用→与G-菌胞浆膜磷脂结合→与真菌胞浆膜固醇类物质结合→抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成谷氨酸+二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸+对氨苯甲酸一碳单位(PABA)核酸合成——影响叶酸代谢——↑磺胺砜类对氨水杨酸↑甲氧苄啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶喹诺酮类抑制DNA回旋酶→复制受阻→DNA合成↓利福平抑制依赖DNA的RNA多聚酶→转录受阻→mRNA↓——抑制核酸合成——氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类︱抑制细菌蛋白质合成︱氨基苷类→影响蛋白质合成全过程四环素类→通过与30S核糖体亚基结合氯霉素类林可霉素类通过与50S核糖体亚基结合大环内酯类三、耐药性(resistance)耐药性细菌对药物的敏感性较低或不敏感，致使药物疗效低或无效。耐药机制产生灭活酶改变药物靶位结构降低胞浆膜通透性改变代谢途径第三十九章-内酰胺类抗生素包括1、青霉素类抗生素2、头孢菌素类抗生素3、非典型的-内酰胺类抗生素第一节抗菌机制及耐药性与青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制粘肽合成酶，阻碍细胞壁粘肽合成。一、抗菌机制1.-内酰胺酶的水解机制2.PBPs发生改变3.细菌细胞壁或外膜通透性改变4.细菌自溶酶减少二、细菌耐药机制第二节青霉素类抗生素抗菌作用与抗菌谱杀菌药G+球菌溶血性链球菌、草绿色链球菌肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌G+杆菌白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌厌氧杆菌等G-球菌脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌螺旋体梅毒螺旋体、钩端螺旋体天然青霉素临床应用链球菌感染性疾病（肺炎、脑膜炎、心内膜炎、败血症等）脑膜炎奈瑟菌等引起的脑膜炎螺旋体感染（出血热、梅毒、回归热）G+杆菌感染（破伤风、白喉等）不良反应常见过敏反应（药疹、皮炎、血清病、过敏性休克）预防措施①询问病史（用药史、过敏史、家族史）；②溶液现配(过敏原:青霉噻唑蛋白、青霉烯酸)；③皮试；④不宜饥饿状态下用药；⑤用药后观察半小时；⑥准备抢救药物（肾上腺素、激素等）。1.口服青霉素类：苯氧青霉素类青霉素Ⅴ(penicillinV)非奈西林(phenethicillin)特点：耐酸，不耐酶2.耐酶青霉素类：异恶唑类青霉素苯唑西林(oxacillin)氯唑西林(cloxacillin)双氯西林(dicloxacillin)氟氯西林(flucloxacillin)特点：耐酶，耐酸半合成青霉素3.广谱青霉素类氨苄西林(ampicillin)、匹氨西林(pivampicillin)阿莫西林(amoxycillin)特点：广谱，耐酸，不耐酶4.抗绿脓杆菌广谱青霉素类羧苄西林(carbenicillin)、磺苄西林(sulbenicillin)替卡西林(ticarcillin)呋苄西林(flubenicillin)、阿洛西林(azlocillin)哌拉西林(piperacillin)、美洛西林(mezlocillin)特点：广谱（G-杆菌、绿脓杆菌）5.抗G-菌青霉素美西林(mecillinam)匹美西林(pivmecillinam)替莫西林(temocillin)特点：窄谱（G-菌）。第三节头孢菌素类抗生素药物抗菌谱对-内酰胺酶稳定性肾毒性临床用途第一代~噻吩、~唑啉~氨苄、~拉啶G+菌部分稳定较大耐药金葡菌感染第二代~呋辛、~孟多~克洛G+菌、G-菌厌氧菌稳定低G-菌感染第三代~噻腭、~他定~曲松、~哌酮G+菌、G-菌厌氧菌、绿脓杆菌较高稳定无尿路感染严重感染第四代~吡腭、~匹罗G-杆菌较高稳定无替代第三代用于G-菌感染一、药物发展趋势1.抗菌谱广，杀菌力强2.对-内酰胺酶稳定，不易产生耐药性3.t½长，分布广，穿透力强4.无肾毒性，过敏反应少5.临床用途广泛二、第三代头孢菌素类的特点1.作用机制相同2.对-内酰胺酶稳定性高，不易产生耐药3.抗菌谱广，抗菌作用强4.过敏反应少，与青霉素类有部分交叉过敏反应(5~10%)三、与青霉素类相比第四节非典型-内酰胺类抗生素头孢西丁(cefoxitin)拉氧头孢(latamoxef)亚胺培南(imipenem)+西司他丁→泰宁氨曲南(aztreonam)克拉维酸(clavulanicacid)+阿莫西林→奥格门汀，+替卡西林→泰门汀舒巴坦(sulbactam)+氨苄→优立新，+头孢哌酮→舒巴哌酮三唑巴坦(tazobactam)+哌拉西林第四十章大环内酯类、林可霉素类、万古霉素类第一节大环内酯类抗生素红霉素(erythromycin)麦迪霉素(medecamycin)吉他霉素(kitasamycin)交沙霉素(josamycin)乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)阿奇霉素(azithromycin)罗红霉素(roxithromycin)克拉霉素(clarithromycin)共同特点抗菌作用：抗菌谱较广（与青霉素比），为抑菌药作用机制：与核蛋白体50S亚基结合，抑制蛋白质合成耐药性：同类不完全交叉耐药与-内酰胺类无交叉耐药临床应用：呼吸道感染、软组织感染不良反应：毒性低二、常用药物1.红霉素(erythromycin)不耐酸、口服需用肠溶片广泛分布于组织、体液中难通过血脑屏障主要经肝代谢，胆汁排泄临床应用：呼吸道感染、软组织感染幽门螺杆菌肠炎、支原体肺炎不良反应：局部刺激性肝损害伪膜性肠炎麦迪霉素(medecamycin)吉他霉素(kitasamycin)交沙霉素(josamycin)乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)临床应用：G+菌致呼吸道、软组织感染替代-内酰胺类和红霉素对流感菌、卡他莫拉菌、淋球菌作用增强对支原体、衣原体等作用明显增强耐酸、生物利用度高、血药浓高、t1/2延长新一代大环内酯类特点第二节林可霉素类抗生素林可霉素(lincomycin)和克林霉素(clindamycin)抗菌作用：抗G+菌、厌氧菌，抑菌药作用机制：与核蛋白体50S亚基结合，抑制蛋白质合成。不与红霉素合用。临床用途：急慢性敏感菌引起的骨、关节感染需、厌氧菌引起的混合感染不良反应：胃肠反应、伪膜性肠炎含：万古霉素(cancomycin)去甲万古霉素(demethylcancomycin)替考拉宁(teicoplanin)抗菌作用：抗G+菌、厌氧菌，为杀菌药作用机制：阻碍细胞壁合成临床应用：青霉素过敏患者或对青霉素耐药的金葡菌严重感染不良反应：毒性较大，严重为听力损害。第三节万古霉素类Theend!第四十一章氨基苷类和多粘菌素类第一节氨基苷类抗生素aminoglycosides天然氨基苷类链霉素(streptomycin)庆大霉素(gentamicin)卡那霉素(kanamycin)妥布霉素(tobramycin)西索米星(sisomicin)新霉素(neomycin)小诺米星(micronomicin)大观霉素(spectinomycin)人工半合成氨基苷类阿米卡星(amikacin)奈替米星(netilmicin)一、抗菌作用与体内过程抗菌机制主要抗G-杆菌、绿脓杆菌、结核杆菌为杀菌药①多环节阻碍细菌蛋白质合成②通过离子吸附作用，增加膜通透性体内过程胃肠吸收极少或不吸收蛋白结合率低，主要分布细胞外液碱性环境中作用增强主要经肾小球原形排泄(90%)在内耳外淋巴液中浓度高，t1/2长产生钝化酶改变细胞膜通透性细胞内转运功能异常作用靶位改变二、耐药机制三、不良反应1.过敏反应2.耳毒性3.肾毒性4.神经肌肉阻断作用常用氨基苷类药物链霉素streptomycin临床应用①鼠疫、兔热病②布氏杆菌病③感染性心内膜炎④抗结核不良反应多而严重①第八对脑神经损害②过敏性休克③神经肌肉阻滞④口周、面部、四肢麻木临床应用可与羧苄西林合用①严重G-杆菌感染②绿脓杆菌感染如心内膜炎③原因未明的G-细菌混合感染④口服用于肠道感染或术前准备庆大霉素gentamicin不良反应肾毒性前庭功能损害抗菌作用G+(金葡菌、白喉杆菌、炭疽杆菌）G-杆菌(肠道杆菌、绿脓杆菌卡那霉素kanamycin抗菌谱、临床用途类似链霉素妥布霉素kanamycin抗菌谱、临床用途类似庆大霉素阿米卡星(丁胺卡那霉素)amikacin耐药菌株感染第二节多粘菌素polymyxin抗菌作用多数G-杆菌尤绿脓杆菌杀菌药→膜通透性↑作用机制多粘菌素游离氨基＋G-菌膜磷脂磷酸根－临床应用其他抗生素治疗无效的局部绿脓杆菌感染肠道感染或术前准备不良反应肾毒性神经系统毒性神经肌肉阻滞过敏反应第四十二章四环素类和氯霉素类第一节四环素类抗生素半人工合成四环素类多西环素米诺环素美他环素天然四环素类四环素土霉素金霉素地美环素天然四环素类抗菌谱与抗菌作用广谱G+菌G-菌厌氧菌支原体衣原体立克次氏体螺旋体放线菌阿米巴对绿脓杆菌、病毒、真菌无效低浓→抑菌高浓→杀菌抗菌机制与30S亚基A位结合，抑制蛋白质合成增加细胞膜通透性天然四环素类体内过程口服易吸收可与多价阳离子形成络合，影响吸收临床应用首选立克次氏体→斑疹伤寒、羌虫病天然四环素类不良反应①胃肠反应②二重感染③对骨、牙生长的影响④其它二重感染广谱抗生素长期大量应用，使敏感菌受抑，不敏感菌(如真菌等)乘机在体内生长繁殖所造成的继发感染。常见疾病鹅口疮白色念珠菌感染制霉菌素治疗假膜性肠炎金葡菌或厌氧难辨梭菌所致万古霉素或甲硝唑治疗半人工合成四环素类多西环素(deoxycycline,强力霉素)抗菌谱、作用机制同前抗菌作用强，对耐药金葡菌有效临床用于呼吸道、泌尿道和胆道感染常见胃肠反应半人工合成四环素类米诺环素(minocycline)长效、高效美他环素(metacycline)对耐四环素、土霉素的菌株仍有效第二节氯霉素类抗生素氯霉素(chloramphenicol)抗菌谱广谱G+、G-、厌氧菌、立克次氏体、支原体、衣原体作用机制与50S亚基结合，抑制蛋白质合成伤寒杆菌流感杆菌副流感杆菌百日咳杆菌体内过程脑脊液中浓度高主要经葡萄糖醛酸结合反应代谢经尿排泄，尿浓高临床应用伤寒、副伤寒首选斑疹伤寒、沙眼、结膜炎敏感菌致严重感染不良反应①抑制骨髓造血系统a.可逆性血细胞减少b.不可逆性再生障碍性贫血②灰婴综合症③其它过敏反应、二重感染、胃肠反应Theend!作业•1氨基苷类抗生素的抗菌机制？•2氨基苷类抗生素的不良反应？•3名词解释二重感染第四十三章人工合成抗菌药第一节喹诺酮类药物(quinolones)第一代萘啶酸第二代吡哌酸第三代氟喹诺酮类一、药物发展史第三代氟喹诺酮类环丙沙星(cipr