药理学第四编.

肖青Cardiovascularpharmacology离子通道概论及钙通道阻滞药离子通道ironchannels:跨细胞膜蛋白质分子，对某种离子选择通透，功能是细胞生物电活动的基础。离子通道研究历史1955年“通道”概念，发展为H-H模型。1991年膜片钳获诺贝尔生物学奖。AlanLloydHodgkinAndrewFieldingHuxleyErwinNeherBertSakmann离子通道特性门控gating离子选择性失活inactivation激活activation关闭closeERP离子通道分类激活方式(见图)：电压门控离子通道voltagegatedchannels，配体门控离子通道ligandgatedchannels。离子选择性：钠通道、钙通道、钾通道、氯通道、阳离子通道等离子通道分类构效关系钠通道sodiumchannels主要功能：维持细胞膜兴奋性及其传导。钠通道特征：1)电压依赖性，通道开放产生内向钠电流INa；2)激活和失活速度快；3)有特异激活剂和阻滞剂。疾病钙通道calciumchannels钙通道：[Ca2+]o[Ca2+]i主要途径。钙通道的类型：钙通道分为电压门控性通道(voltage-gatedCa2+channels,VGCC)和配体门控性通道(receptor-operatedCa2+channels,ROCC)。电压门控钙通道特征：(1)电压依赖性；(2)激活速度、失活速度慢；(3)对离子选择性较低。钾通道potassiumchannels亚型最多，作用最复杂，广泛分布。氯通道chloridechannels氯离子是机体最富于生理意义的阴离子。药物药物离子通道生理功能决定细胞兴奋性、不应性和传导性。介导兴奋—收缩耦联、兴奋分泌耦联。调节血管平滑肌舒缩活动。参与细胞跨膜信号转导过程。维持细胞正常形态和功能完整性。蛙心作用于钠通道药物局部麻醉药抗癫痫药Ⅰ类抗心律失常药作用于钾通道药物钾通道阻滞药(potassiumchannelblockers,PCBs)：磺酰脲类降糖药；新的Ⅲ类抗心律失常药。钾通道开放药(potassiumchannelopeners,PCOs)：超极化、对抗去极化、阻钙重摄取、促Na+-Ca2+交换；用于：高血压、心绞痛和心肌梗死、心肌保护作用、充血性心衰等。钙通道阻滞药—分类(一)选择性钙通道阻滞药（L型）：Ⅰ.苯烷胺类：维拉帕米Ⅱ.二氢吡啶类：硝苯地平、尼莫地平Ⅲ.地尔硫卓类：地尔硫卓(二)非选择性钙通道阻滞药：Ⅳ.氟桂嗪类：氟桂利嗪Ⅴ.普尼拉明类：普尼拉明Ⅵ.其他类：哌克昔林CalciumchannelblockersVGCCL,T,N,P,Q,R钙通道阻滞药—分类作用钙通道亚型Ⅰ：选择性作用于L型钙通道；Ⅱ：选择性作用其它型钙通道（如T型）；Ⅲ：非选择性。应用时间第一代：心血管疗效好，稳定性差、第二代：高度血管选择性；第三代：半衰期长，作用持久，其他作用VGCC钙通道阻滞药—药理作用1.对心肌作用：①负性肌力；②负性频率和负性传导作用。（硝苯地平-血管，维拉帕米-心脏）2.对平滑肌作用：①舒张血管平滑肌（强）。②其他平滑肌（弱）：胃肠道、子宫、输尿管、支气管（稍强）。3.抗动脉硬化作用（斑块的形成以及稳定）。4.对红细胞、血小板作用：①增加红细胞变形能力，降低血粘度；②抑制血小板集聚。5.对肾脏的保护作用。掌握CellmembraneCellmembrane1outin2地尔硫卓维拉帕米11outin21硝苯地平钙通道阻滞药—临床应用1.高血压（nif，一线，反射性交感兴奋，合并用药）2.心绞痛：变异型（nif+β-blocker）、稳定型（all）和不稳定型（ver，dil，nif+β-blocker）3.心律失常：室上性心律失常4.脑血管疾病5.其他：雷诺病、支哮、动脉粥样硬化等。掌握钙通道阻滞药—不良反应外周水肿：nifverdil；nif：头痛、面红、心悸、踝部水肿、钠潴留；ver：便秘、眩晕、头痛、外周水肿、心缓。dil：头痛、水肿、眩晕、胃肠不适。禁忌证：严重心衰，病窦、传导阻滞、心缓、低血压。Anti-arrhythmiadrugs抗心律失常药肾素-血管紧张素系统药理（RAAS）血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素ⅡACEAT2受体肾素缓激肽失活激肽原AT1受体糜酶旁路1.收缩血管(NA、CA)+醛固酮：血压上升2.促进细胞增殖肥大：心血管重构释放NO，部分对抗AT1受体受体作用NOPGI2RAAS抑制药血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素ⅡAT2受体肾素AT1受体糜酶旁路1.收缩血管(NA、CA)+醛固酮：血压上升2.促进细胞增殖肥大：心血管重构释放NO，部分对抗AT1受体受体作用ACE缓激肽失活激肽原NOPGI2ACEI化学结构与分类(1)含巯基—SH：卡托普利(2)含羧基—COOH：依那普利、雷米普利(3)含磷酸基POO—：福辛普利前药prodrug:依那普利、福辛普利卡托普利SCH2CHCOHZn++NCHCO+ACEI基本药理作用①阻止ANGⅡ形成及其作用。②保存缓激肽活性。③保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化。④抗心肌缺血与心肌保护作用。⑤对胰岛素敏感性的影响。⑥阻止心血管病理性重构。ACEI临床应用(1).高血压：适用于各型高血压，降压时不伴有反射性心率加快；长期应用不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍；防止和逆转高血压患者血管壁的增厚和心肌肥大；改善高血压患者的生活质量，降低死亡率。(2).充血性心力衰竭与心肌梗死(3).糖尿病性肾病和其它肾病ACEI不良反应首剂低血压咳嗽—————————肺中缓激肽等高血钾————————醛固酮减少低血糖————————胰岛素敏感肾功能损伤——————出球小动脉妊娠与哺乳血管神经性水肿味觉障碍、皮疹、白细胞减少卡托普利captopril药理作用：含-SH基团；降压起效快，效果与患者RAS活性有关；有自由基清除作用。体内过程：口服吸收好。临床应用：高血压，充血性心力衰竭；心肌梗死；糖尿病性肾病。不良反应：咳嗽；青霉胺样反应(-SH)。其它常用药物依那普利enalapril：作用强、起效慢、作用维持时间长。赖诺普利lisinopril：作用强、持久，肾功能减退者减量。贝那普利benazepril：作用强、持久，能增加肾血流、改善肾功能。福辛普利fosinopril：心脑分布多、肾脏分布少，肝肾双通道排泄。AT1受体拮抗药在受体水平阻断RAS，具有与ACEI药物类似作用。与ACEI各有优缺点，理论上可合理合用。血管紧张素ⅡAT2受体AT1受体1.收缩血管+醛固酮：血压上升2.促进细胞增殖肥大：心血管重构释放NO，部分对抗AT1受体受体作用AT1受体拮抗药氯沙坦losartan：和代谢物EXP-3174有效阻断ATⅡ与AT1受体结合降低外周阻力及血容量，使血压下降。缬沙坦valsartan：降压，逆转心血管重构。伊白沙坦erbesartan：强效、长效AT1受体拮抗药。利尿药和脱水药利尿药Diuretics:效能及部位袢（高效）利尿药—作用髓袢升枝粗段皮质部和髓质部，呋塞米依他尼酸等噻嗪类（中效）利尿药—作用远曲小管近端，氯噻嗪、氢氯噻嗪等保钾（低效）利尿药—远曲小管及集合管，螺内酯、氨苯蝶定、阿米洛利等；以及作用于近曲小管，乙酰唑胺等。利尿药生理学基础髓袢Na+2Cl-K+H2ONaClNaClNaHCO3K+H+NaClCa2+H2O①②④③袢利尿药袢利尿药loopdiuretics，又称高效利尿药，作用快而强大。呋塞米furosemide布美他尼bumetanide依他尼酸etcrynicacidClNHCOOHH2NO2SCH2O呋塞米furosemide药理作用①利尿：抑制Na+-K+-2Cl-共转运子，抑制髓袢升枝粗段皮质部和髓质部对氯化钠的重吸收。②对血管床直接作用（PGs）升支粗段管腔Na+2Cl-Ca2+ATPNa+K+K+K+Mg2+K+(+)K+Cl-呋塞米furosemide体内过程：口服30`，静滴5`生效，2小时达Emax。临床应用：①急性肺水肿、脑水肿。②其它严重水肿。③急慢性肾衰。④高钙血症。⑤排毒。不良反应：①水电解质紊乱；②耳毒性；③高尿酸血症；④胃肠道反应等。噻嗪类利尿药噻嗪类thiazides中效利尿药：杂环苯并噻二嗪与一个磺酰胺基（-SO2NH2）组成。氢氯噻嗪hydrochlorothiazide（HCT）氯噻酮chlortalidonR6H2NO2SNHCHNSO2R3R2123467噻嗪类利尿药药理作用①利尿作用：抑制远曲小管近端Na+-Cl-共同转子；②降血压作用；③抗利尿作用。远曲小管近端管腔Na+Cl-Na+Ca2+RPTHATPNa+K+Ca2+噻嗪类利尿药临床应用：①水肿（慢性心功能不全-心源性水肿）。②高血压病（联合使用）。③尿崩症、高尿钙引起的肾结石等。不良反应：①电解质紊乱；②高尿酸血症；③代谢变化（高血糖、高血脂）；④过敏反应（磺胺类药物）等。体内过程：脂溶性高，口服吸收好，1-2h起效，4-6h过峰。保钾利尿药低效利尿药：保钾利尿药potassiumsparingdiuretics；碳酸酐酶抑制药carbonicanhydraseinhibitor保钾利尿药：拮抗醛固酮受体，或抑制Na+通道。碳酸酐酶抑制药：乙酰唑胺。螺内酯spironolactone安体舒通antisterone药理作用：醛固酮的竞争性拮抗药；抑制Na+-K+交换(见图)，产生排Na+保K+的作用。临床应用：利尿作用弱，起效慢。①醛固酮有关的水肿（醛固酮增多症）。②充血性心衰（重构）。不良反应：较轻，高血钾（合用）、性激素样副作用。HHHCH3OOOCSCOCH3H3螺内酯spironolactone诱导蛋白醛固酮RRDNAmRNAK+Na+K+管腔膜管周膜ATPNa+K+氨苯蝶啶阿米洛利药理作用：抑制远曲小管末端和集合管对Na+的重吸收，减少K+的排泄（负电位）。利尿作用弱。临床应用：合用治疗顽固性水肿。不良反应：高血钾triamtereneamiloride远曲小管末端集合管管腔K+Na+乙酰唑胺acetazolamide近曲小管细胞管腔血液ATPNa+K+Na+HCO3-+H+H++HCO3-CO2+H2OH2O+CO2H2CO3CACAH2CO3(+)乙酰唑胺(-)Na+nHCO3-HCO3-,K+,水分泌增加H+集合管细胞乙酰唑胺acetazolamide醋唑磺胺diamox作用机制：抑制肾小管上皮细胞中碳酸酐酶。作用弱。抑制睫状体上皮细胞和中枢神经细胞中的碳酐酶，减少房水和脑脊液产生。临床应用：青光眼、急性高山病、碱化尿液（HCO3-）、纠正代谢性碱中毒（利尿剂，集合管抑酸）。不良反应：过敏反应（磺胺类）、代谢性酸血症、粒细胞缺乏。脱水药dehydrantagents脱水药：又称渗透性利尿药osmoticdiuretics，包括甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖、尿素等。特点：①不易通过毛细血管进入组织；②易经肾小球滤过；③不易被肾小管再吸收；④在体内不被代谢。脱水药dehydrantagents甘露醇mannitol：脱水作用，治疗脑水肿首选，降低眼内压；利尿作用，用于预防急性肾衰。山梨醇sorbitol：甘露醇同分异构体，水溶性较高，可制成25%高渗液。高渗葡萄糖glucose：50%高渗糖有脱水及渗诱性利尿作用。用于脑水肿及急性肺水肿。抗高血压药antihypertensivedrugshypotensivedrugs正常成人血压应低于140/90mmHg。临床上主要用于治疗高血压和防止并发症（脑卒中、CHF、肾功能衰竭）的发生。高血压发病机制未明：交感神经-肾上腺系统、RAS、激肽、NO等有关。高血压BP与CVD关系密切。美国成人29%，欧洲44%