遗传因素对药物作用的影响

第三节遗传因素对药物作用的影响一、遗传因素对药代动力学的影响影响药代动力学的因素是多方面的，但遗传因素起决定性作用。研究表明药物代谢多肽性涉及药物代谢酶的遗传变异。许多药物代谢酶具有遗传性变异（表9-1），其中大多数表现为遗传药理学多态性。遗传药理学多态性是一种单基因性状，由同一正常人群中的同一基因位点上具有多个等位基因引起，并由此导致药物和机体的相互反应出现多种表型。这多个等位基因中的任何一对等位基因决定的表型的发生频率应在1%以上。如果发生率低于1%，则称为罕见性状，由自发性突变引起。表9-1遗传性药物代谢酶变异丁酰胆碱酯酶（BChE）乙醛脱氢酶（ALDH）血清脱羧酶和芳香酯酶二氢吡啶脱氢酶异喹胍-司巴丁氧化酶（CYP2D6）N-乙酰基转移酶（NAT）美芬妥英羟化酶（CYP2C19）UDP-葡萄糖醛酸基转移酶（UDPGT）多巴胺β羟化酶（DH）硫羟甲基转移酶过氧化氢酶儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）超氧化物歧化酶（SOD）硫嘌呤甲基转移酶单胺氧化酶（MAO）酚磺酰基转移酶（PST）乙醇脱氢酶（ADH）谷胱甘肽转移酶（GST）药物代谢分为慢代谢和快代谢表型。研究指出药物代谢类型在药物治疗中非常重要。弱代谢者易出现副作用，强代谢者对标准剂量由于它很有效地代谢有活性的药物而不产生副作用。但有时药物的效应不是由于药物本身引起的，而是由于其活性代谢物所产生的，在强代谢者就容易出现不良反应，如英卡因的致心律失常作用。强代谢者容易引起药物相互作用，有很多药物可作为底物，例如细胞色素P450酶系统对异喹胍和金雀花碱氧化代谢的遗传多态性即可证明这一点。因遗传变异所引起的药代动力学和临床的表现见表9－2。表9-2弱代谢者和强代谢者药物代谢的多态性的药代动力学和临床的表现类型动力学结果临床表现举例弱代谢者1.降低首过效应，增加口服生物利用度和提高血浆水平加强药物的反应与毒性异喹胍苯乙双胍2.降低清除率，延长半衰期，药物在体内蓄积延长药物效应及毒性时间，增强药物反应及毒性哌克昔林硫利达嗪异烟肼磺胺吡啶接上表3.改变代谢途径可能生成有活性或毒性的代谢物非那西汀4.不能产生活性代谢物某些前体药物的有效代谢产物生成减少或缺乏，致使治疗失败英卡因强代谢者多种底物和抑制剂，在酶的活性部位竞争药物相互作用英卡因（一）异喹胍(DB)氧化多态性异喹胍是肾上腺素阻断药，曾用于治疗抗高血压，由于其抗高血压作用的剂量差别很大，今已不用。但其代谢多态性很重要。DB有一部分在体内被代谢，其代谢方式主要是４位羟化，少量的５位、６位、７位和８位羟化。从尿中排出大量未经改变的药物，同时伴有4-羟异喹胍(4-OH-DB)和少量的其它四个异喹胍。今用代谢比值来表示其代谢情况：强代谢者（Extensivemetabolizer,EM）代谢比值为0.69～1.5，弱代谢者（Poormetabolizer,PM）代谢比值为20。可用代谢比值来区别遗传表型。异喹胍代谢率比值=4-羟异喹胍异喹胍4'-羟化代谢由CYP2D6催化。弱代谢者不能对异喹胍进行4'-羟化代谢，为常染色体隐性遗传，由一个单基因位点上的两个等位基因控制，其基因是隐性等位基因的纯合子（pp）。强代谢者是显性等位基因的纯合子（EE）或杂合子（Ep）。PM的羟化能力低下或缺如是因为其肝内缺乏CYP2D6。弱代谢者（PM）缺乏CYP2D6的分子基础是CYP2D6基因位点上的等位基因发生四种形式的突变，即2D6-A、2D6-B、2D6-C和2D6-D。这些突变基因使正常基因2D6-wt的活性消失，因此决定其为为PM表型。在很多人种中观察了异喹胍4-羟化酶的种族变异。弱代谢者：埃及人为1.5%，加拿大人为12%，尼日利亚人为15%，瑞典人为5.4%，英国人为9%，日本人为0%。中国各民族中藏族为1.52%，维吾尔族为0.63%，蒙古族为0.81%，侗族为0.8%，苗族为0%。异喹胍弱代谢者对很多其它药物也是弱代谢者。这些药物有β受体阻断药，抗心律失常药等。与异喹胍-金雀花碱多态性相关的药物弱代谢者用药后产生的结果如下：１.降低首过效应，增加口服生物利用度，增加血浆浓度，降低代谢清除率。２.前体药物蓄积，不能产生活性代谢物：英卡因（O-去甲英卡因）；心律平（5-羟心律平）；可待因（吗啡）。３.活性代谢物的蓄积：丙咪嗪（去甲丙咪嗪）。４.前体和活性代谢物均蓄积：阿米替林（去甲替林）。表9-3经CYP2D6代谢的药物类别类别β受体阻断药阿普洛尔、丁呋洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、布尼洛尔β、α受体阻断药卡维地洛抗心律失常药奎尼丁、恩卡尼、司巴丁、氟卡尼、普罗帕酮、降压药安搏律定、美西律抗心绞痛药异喹胍、胍生、吲哚拉明接上表镇痛药曲马朵5-HT拮抗药托比色创抗精神病药奋乃静、氟哌啶醇、利螺环酮、硫利达嗪、环氯噻醇止咳平喘药可待因、甲氧苯丙胺、右美沙芬降血糖药苯乙双胍三环抗抑郁药阿米替林、丙咪嗪、氯米帕明、去甲丙咪嗪、去甲替林其它抗抑郁药阿米夫胺、溴法罗明、马普替林、帕罗西汀、托莫西汀（二）S-美芬妥英代谢多态性美芬妥英为抗癫痫药，由于其长期应用引起较多不良反应，现只作工具药用于遗传药理学的研究。美芬妥英是R-与S-构型的混旋体。在体内S-美芬妥英经芳香４位羟化生成4-羟美芬妥英，而R-美芬妥英则经Ｎ位去甲基生成5-苯基-5-乙基乙内酰脲(PEH),美芬妥英弱代谢者中，只有S-美芬妥英的羟化反应明显减弱，而R-构型的去甲基反应不受影响。研究表明，S-美芬妥英绝大部分在肝内由特异性氧化酶CYP2C19氧化成4'-羟化代谢物，生成4'-羟美芬妥英，再经葡萄糖醛酸结合后，迅速从尿内排出。S-美芬妥英之4'-羟基氧化代谢反应呈遗传多态性，部分人S-美芬妥英4'-羟氧化缺如，因此在人群中S-美芬妥英代谢参数的频数呈二态分布。S-美芬妥英氧化代谢缺陷为常染色体隐性遗传，受10号染色体长臂的q24.1-q24.3片段上的一对等位基因控制。迄今已发现CYP2C19M1和CYP2C19M2两种主要突变基因，引起CYP2C19的功能缺失而导致S-美芬妥英氧化障碍。CYP2C19M1是CYP2C19等位基因的第5个外显子中相当于cDNA第681个碱基对发生了单碱基对突变（681G→A），这样异常突变的cDNA的第5个外显子的5‘端较正常的缺失了40bp，因核苷酸序列改变，导致mRNA前体拼接异常，终止密码过早出现而表达为无功能的酶蛋白。CYP2C19M2是CYP2C19的第4个外显子中相当于cDNA第636个碱基对发生了单基因突变（636G→A），导致CYP2C19的第212位色氨酸的密码子成为终止密码子，同样生成无活性的酶蛋白。群体研究表明，S-美芬妥英的4'-羟氧化缺如者，而正常者为EM。S-美芬妥英PM表型分布在具有不同遗传背景的人群中显著不同，表现出明显的种族差异性。PM在北美和欧洲白种人中的发生率为3%，印度人为20.8%，中国人为14.3%，日本人为22.5%，韩国人为12.6%。与S-美芬妥英4-羟化代谢多态性相关的药物，均为经过CYP2C19氧化代谢的药物，例如地西泮、萘普生、普萘洛尔、奥美拉唑、甲苯磺丁脲、苯妥英钠、双氯芬酸、S-华法林、四羟基大麻酚、替诺昔康、吡罗昔康、布洛芬、磺胺苯吡唑、海索比妥、氯胍、丙咪嗪等。在PM中使用这些药物时要特别警惕不良反应的发生。（三）N-乙酰化代谢多态性乙酰化最初发生在肝脏和肠粘膜，也在其它组织中进行。此反应由N-乙酰转移酶催化，需有乙酰辅酶Ａ参与转移乙酰基而形成酰胺。个体N-乙酰化能力，一般的说由基因决定。但是每个人的乙酰化能力是不同的。这些遗传性的区别，是由于肝脏胞浆液N-乙酰转移酶（N-acetyltransferase,NAT）的不同。快代谢型和慢代谢型个体的N-乙酰转移酶，系同工酶的变异体。家系研究指出快、慢乙酰化者的区别在常染色体基因。遗传表型慢乙酰化者，其基因型是常染色体隐性纯合子(r/r)；快乙酰化者，其基因型是显性纯合子(R/R)而中间型为杂合子(R/r)。N-乙酰化能力，在人群中表现双峰或三峰分布的特性。日本人的慢代谢者约为10.8％、我国台湾人、香港华人和新加坡华人均为22％，大陆中国人慢代谢型为25.6％，快代谢型为49.3％，中间型为25.1％，埃及人为83％，白种人为50％。在体内进行乙酰化的药物有异烟肼、肼苯哒嗪、普鲁卡因胺、氨基导眠能、氨丙砜及一些磺胺药。乙酰化遗传表型也介导致癌性芳香胺的代谢，例如联苯胺和β-萘胺。也可能某些药物本身不含有自由氨基，而在乙酰化代谢时加入乙酰基，如咖啡因、柳氮磺吡啶(Sulfasalazine)、硝基安定、氯硝基安定。人类肝脏的N-乙酰转移酶有1型(N-acetyltransferase1，NAT1)和2型（NAT2）两种。NAT2与乙酰化多态性有关。慢乙酰化者肝脏中NAT2A/B的含量明显下降。NAT1与在体乙酰化多态性无关。表达该酶的基因NAT2位于第8号染色体，若NAT2基因的外显子密码发生不同形式的点突变（M1、M2、M3），则导致肝内NAT2含量不足，药物乙酰化速度减慢，称慢乙酰化。芳香胺和肼的N-乙酰化能力是不同的，同时反映在它们的药理学和毒理学方面。乙酰化多态性对临床来说具有重要性。慢乙酰化者用异烟肼后血浓度持久，可引起多发性周围神经炎，其发生率为23％，而快乙酰化者的发生率为3%。异烟肼对中枢神经系统毒性也大。肼苯哒嗪和普鲁卡因胺可引起红斑性狼疮，用柳氨磺吡啶可引起溶血性贫血。这是由于N-乙酰化多态性引起的药物毒性反应的原因。在这些情况下，慢乙酰化者比快乙酰化者有较高的血浓度。因此剂量依赖性引起的毒性，在慢乙酰化者中较普通和较严重。经NAT代谢的药物：异烟肼、咖啡因、氨苯砜、肼屈嗪、普鲁卡因胺、氨力农、苯乙肼、醋丁洛尔、硝西泮、氯硝西泮、磺胺嘧啶、格鲁米特、磺胺甲基嘧啶、磺胺吡啶、麦司卡林、磺胺二甲嘧啶、甲硫氧嘧啶、柳氮磺吡啶。经NAT代谢的芳香类致癌物：联苯胺、β-苯胺、2-氨基芴。表9-4乙酰化遗传表型与临床表现和副作用的关系药物遗传表型临床表现异烟肼慢乙酰化易发生周围神经病变；与苯妥英同时应用，易引起苯妥英的副作用；若与利福平同时应用、在非东方人易引起转氨酶和胆红质浓度升高。快乙酰化在日本人和中国人、异烟肼易引起肝脏毒性；结核病只用每周一次、效果不好。肼屈嗪慢乙酰化易发生抗核抗体和全身性红斑狼疮。接上表快乙酰化需要较大的剂量以控制高血压。柳氨磺吡啶慢乙酰化增加血液系统和胃肠道的副作用；快乙酰化高铁血红蛋白浓度升高。氨苯砜慢乙酰化血液学不良反应较多。快乙酰化需较大剂量治疗疱疹样皮炎。普鲁卡因胺慢乙酰化系统性红斑狼疮样综合征易于发生，或发生较早。快乙酰化用标准剂量治疗心脏病人时，易发生室性早搏。快、慢乙酰化者的发生率有很大的种族差异，其中白种人的快乙酰化者占30%～50%，中国人为70%～80%，爱斯基摩人则可高达95%以上。调查快、慢乙酰化表型的分布率，有助于对经乙酰化代谢的药物的治疗效应或毒性作用的控制。由于乙酰化能力的显著差异，药物及其代谢产物血浆浓度在慢乙酰化者和快乙酰化者之间有显著差别，因此产生不同的临床效应。异烟肼、肼屈嗪、普鲁卡因胺、氨苯砜、磺胺类、咖啡因、硝西泮、柳氮磺吡啶等在人体内均经乙酰化代谢。它们在慢乙酰化者体内形成较高的血浆药物浓度，从而使药理作用增强，或是产生毒性作用。NAT2慢乙酰化者易得膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肺癌和降低大肠癌的危险性，而NAT1活性增加则认为增加膀胱癌、大肠癌而降低肺癌的危险性。（四）甲基化的多态性1.儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)催化内源性儿茶酚胺和儿茶酚类药物的氧位甲基化。它能催化肾上腺素、去甲肾上腺素、L-多巴、多巴胺等。COMT有高活性和低活性之分。用限止性片段长度多态性分析COMT基因表型。高活性：在基因密码子158位置为缬氨酸的等位基因（Val-158）为COMT高活性（COMTHH）。低活性：而以甲硫氨酸（Met-158）代替则为COMT低活性（C