诊断性超声对胚胎及胎儿的安全性评价

诊断性超声对胚胎及胎儿的安全性评价自超声应用于产科以来，不仅可以诊断早早孕，而且可对胚胎、胎儿发育以及卵泡发育和排卵进行监测，临床应用日益广泛。但关于诊断性超声对胚胎及胎儿的安全性，一直是医学界有争议的问题。产科诊断超声主要用于胚胎及胎儿，如有影响，其后果会危及到下一代。因而，人们进行了一系列的安全性研究，各种报道结果不一。本文就目前诊断性超声在产科应用的安全性问题从以下几方面作一阐述。一、诊断性超声对胚胎及胎儿整体生长发育的影响超声对胚胎、胎儿整体生长发育的影响主要是可导致生长发育迟缓，而生长发育迟缓常以体重为指标。1993年Tarantal等观察孕期猴接受诊断性超声照射，发现仔猴的出生体重明显下降。刘望彭等研究了不同孕期不同条件超声照射下胎鼠的情况，观察内容包括母鼠产仔情况及胎鼠的体重，结果表明，孕期照射不影响母鼠产仔率，但胎鼠体重下降，而且照射时间越长，体重下降越明显；实验结果还显示，超声对胎鼠发育的影响与照射次数相关，初次接触超声对胎鼠彩响较大，随辐照次数增加其影响反而淡化。张颖等对人不同孕期受超声辐照进行分析，发现早期妊娠接受诊断性超声照射次数增加，其胎儿的出生体重亦增加；中、晚孕期妊娠累积接受超声照射，却不影响胎儿的出生体重。Haar提出，B型线阵超声会导致胎儿体重增加，多普勒超声却使之下降，这些结果很难用生物学机理解释。再者，体重受多种因素影响，超声与体重是否有因果关系，值得进一步研究。二、诊断性超声对系统器官功能的影响生长旺盛的组织对超声尤其敏感，故胎儿生长期神经系统较易受损。Hande等在母鼠孕6.5d和11.5d以诊断性超声各照射10min，认为在此器官发育阶段，超声可能损伤胚胎脑功能的发育。胡逢来等以20min诊断性超声照射早孕大鼠1次，观察仔鼠生长、发育成熟、早期反射及感觉功能等神经行为，发现有不同程度的影响，加维生素E可对这种神经致畸作有一定的预防效果。然而Jensh等以B超辐照孕鼠，观察了有关仔鼠生长发育及神经反应的指标，发现近期不受影响，但提出对远期的影响需进一步观察。关于超声影响胚胎胎儿免疫系统的研究，有人发现B超照射不影响胚胎及新生小鼠的血细胞生成、B细胞发育及其亚型转变率和抗体产生能力，说明超声不影响胚胎、胎儿的免疫系统功能。不过，这些研究是动物实验条件下的结果，还应进行诊断超声对胎儿及新生儿的各系统器官影响的观察。三、诊断性超声对细胞的损伤Cardinale观察了超声对孕9-11周的人胚肝细胞形态学影响，结果未见明显改变。国内学者有人对孕8-12周胎儿角膜观察，发现3.5MHz超声照射5min，即可引起角膜上皮细胞出现肿胀，但呈可逆性改变；照射20inin则出现不可逆的角膜表层细胞坏死。以超声辐照中期妊娠妇女30min，发现胎儿睾丸精原细胞肿胀。绒毛为胚胎生长发育的环境，且与胚胎细胞同源。国内多用此进行研究。巩岩等人用诊断超声经腹照射孕囊30min，24h后取绒毛进行生化测定，发现受照组丙二醛（malonaldehyde，MDA）升高，超氧化物歧化酶(superoxiderlismutase，SOD)活性下降。SOD为抗氧化剂，可清除体内自由基以保护机体，MDA为脂质过氧化物反应的产物，反映了机体受损程度，认为由超声物理空化引起自由基过多，进而造成细胞膜及线粒体损伤。对早孕绒毛的形态学研究认为，经腹照射孕囊20min，24l，后取绒毛，表现为微绒毛肿胀、变形、气球样变，细胞膜表面失去连续性，胞质溢出，粗面内质网肿胀；照射30nrin改变加剧，72b后有一定恢复。甚至有人报道，照射10rnin即引起绒毛生化、形态学改变及孕囊皱缩。但王建宏等报道，超声照射30min,绒毛的生化代谢及超微结构与对照组比较无差别。其他报道认为，经腹B超照射7min绒毛无形态学变化。这些不同的结果，可能与探头频率及仪器声强不同有关。提示欲从临床实验中获得结论，必须进行不同超声剂量即声强和照射时间的相应研究。而且虽在理论意义上早期胚胎与绒毛组织来源相同，增殖旺盛，但绒毛细胞与胚胎细胞对超声影响是否一样敏感，绒毛能否反映胚胎受损情况，一些专家对此提出质疑，今后可在解剖显微镜下分离两者同步研究可能得出明确答案。四、诊断性超声对染色体、DNA的影响超声是否会弓起染色体异常，是产科超声安全性研究领域所关注的问题。目前国内多数临床实验对人绒毛细胞、胎儿血细胞、羊水细胞及肛胎细胞进行研究，发现超声对其染色体均无影响。但有学者却报道孕早期接受过超声照射，新生儿脐血的姐妹染色单体交换率增加，中、晚孕期的累积检查使其染色单体交换频率下降，而只早孕期做过超声检查的胎儿无变化。作者认为这可能与低剂量适应性反应有关。低剂量适应性反应即早期给予低剂量辐射，以后机体对高剂量冲击作用产生耐受，这在菜些电离辐射和活性氧作用中已得到证实。超声的多次检查是否有这种效应，需要更多的研究证实。朱建平等用诊断性彩色多普勒辐照孕鼠20min，发现其外周血细胞的微核率短时间内增加，随着时间推移，微核率下降且逐渐恢复。这证实健康机体在染色体受损后可能通过自身调节机理进行修复，不致于造成遗传学影响。究竟诊断性超声对染色体有无损伤，损伤后机体如何调节修复，并不清楚。目前人们从对DNA的影响入手，从分子水平寻求解释。DNA损伤包括链断裂、碱基改变、嘌呤、嘧啶醇的堆积及DNA含量的改变等。目前一些研究还对超声损伤DNA及其机理进行了探讨，Kondo等及Fuciarelli等分别用诊断剂量超声照射离体细胞，观察到DNA断裂、嘌呤、嚷啶醇堆积，而且测出自由基水平的升高，认为超声空化产生自由基，进一步损伤DNA。但王彩凤等照射人孕囊10min，却未发现绒毛DNA链的断裂。以上资料显示，国外超声对DNA影响的研究多为离体实验，国内此类临床研究极少，有必要从分子水平进一步进行。五、诊断性超声安全性的流行病学调查流行病学的调查，一直是超声安全性领域重要的研究，多数学者认为常规超声对儿童没有近期副作用。调查超声对胎儿的发育影响情况，包括出生时、生后几年至十几年的随访，其内容有体重、身高、感染的发生率、各种感觉功能、神经系统检查等诸多因素。众多流行病学研究中，只有少数资料支持超声对胎儿生长发育可能有不良影响。1993年加拿大的调查也发现宫内接受过超声检查的儿童比未受照组儿童，说话有延迟倾向；但挪威的一次随机随访实验却表明两者无差异。对体重的影响，Newnham等采取随机对照实验方法，从2834例孕16-20周妇女中，随机选1415例为加强组，分别在孕18、24、28、34、38周接受超声或多普勒检查，其余1419铡孕妇为常规组，只在孕18周时接受单次超声照射。结果表明，两组人群中加强组宫内生长迟缓的危险性增加，其中出生体重小于第10百分位数的相对危险度为1.35。不少关于超声与儿童期肿瘤关系的调查，其结果均为阴性，表明孕期超声照射，并未增加出生婴儿及儿童期忠癌的危险性。以上可看出，由于有些阳性结果的报道，目前诊断超声剂量下流行病学研究对诊断超声有无副作用的结论尚无可靠的依据。六、应用诊断性超声存在的问题及前景目前所用仪器探头频率、扫查途径不同，声强又有多个参数，如空间峰值时间平均值强(ISPTA)，空间峰值脉冲平均声强(ISPPA)、最大声强(Im)等为研究带来困难。因而有必要寻找一个安全闽值。虽然在超声学中提出以机械指数（Medicalindex，MI）l和热指数（Thermalindex，TI）1为安全性参数，但仍需进一步完善。而且对产科诊断性超声的安全性做了一些研究，但至今未能从生物反应机理角度作出满意解释。现已证实；放射线及某些化学药物可通过产生自由基损伤Dl\A，正常细胞能通过p53蛋白等一系列信号分子调控细胞周期发生阻滞，以使损伤的DNA恢复，损伤严重，甚至引起凋亡。超声空化产生自由基，那么超声损伤是否也存在这种分子调控机制？而且细胞周期进程也反映了DNA合成分裂情况，观察不同剂量、不同时间的超声对细胞周期及其多个周期调控因子的动态影响，可能对超声损伤机体及其分子调控机制有些了解。畸形学理论认为，胚胎致畸因素先导致机体分子水平改变，进而引起细胞形态、功能变化，最后表现为畸形。因而这方面研宄将进一步从根本机制上为制订产科超声安全阀值提供理论依据。超声生物学效应与剂量相关，基本上认为照射时间越长，声强越高，生物学效应越大。但不同孕期，不同剂量，单次或多次照射对胚胎胎儿有无影响及如何影响，有学者提出低剂量适应性反应来解释其不同孕期多次照射的结果，这其中多因素条件的影响及其机制有待于进一步研究，这将对毒理学和遗传学均有意义。而且今后还应对不同扫查方式如经腹或阴超声、不同声强如M型或彩色多普勒诊断超声应用是否安全进行全面评价。参考文献l刘望彭，粱光荣，刘晋敏，等．不同孕期不同条件超声辐照对胎鼠生长发育的影响，中国超声医学杂志，1996，12:9-11．2张颖，辜±扬．产科超声诊断对胎儿安全性的细胞遗传学研究．中华医学遗传学杂志，1993，l0:294-286.3HaarGT．Comrnentarv:safecyofdiagnogticultrasound.BrJRadiol.1996.69：1083-1085．4HandeMP,DeviPV.Teratageniceffectsofrepeatedexposurest(Jx-raysand/orultrasoundinmice.Teratology,1995,17:1.79-188.5胡逢来，郝龙江，孙磊，等，维生索E抗B超辐照早孕大鼠的仔鼠神经行为致畸的观察。中华超声影像学杂志，1996，5：90-93．6JenshRP,LewinPA,Poczobuff孵，et越，theeffectsofprenatalaltrasoundexposureonpostnatalgro~vthandacquisitionofreflexes.RadiatRes,1994,140:284-293.7CardinaleA,LagahaR,GiambancoV,eta1.BioeffeccsofuIU-asound:anexperimentalstudvonhurnanembrvos.tMascmics,1991,29:261-263.8彭潮明，孔秋英，冯若，等，诊断超声对人体宫内胎儿安全牲的影响，中国超声医学杂志，1997，l3：51-53．9冯泽平，汤海军，吴连连，等．诊断用超声波对中期妊娠胎儿睾丸超微结构的影响．中国超声医学杂志，1996，12:12-14．10巩岩，张蕴口，王秉正．诊断剂量超声波对宫内胚胎安全性的研究，中霞超声医学杂志，1989，5；100-102．1l于学文，张蕴口，王秉正，等，超声波对早孕绒毛亚微结构及rRNA基因活性的研究，中国医学影像技术，1990，6：7-8．12高怡，高云华，杨浩，等，超声波对旱孕绒毛膜超微结构的影响，中华妇产科杂志，1996，31:156-158。13黄国宁，王纯君，叶虹，等.B型超声波照射对妊娠早裳胚胎的生物学效应，中华妇产科杂志，1994，29:417419.14韩秀丽，郭宏伟，聂伟，等。诊断用B型超声对胚胎绒毛组织的影响，中华超声影像学杂志，1995，4：120-122．15王建宏，钱蕴欷，海春旭．诊甄超声对人早孕绒毛脂质过氧化及超微结构的影响，中国超声医学杂志，1994，10：13-15，16王敦礼，纪旭东，郑郑，等．常趣诊断蠲B超对早孕绒毛疆织影响的研究．中国超声医学杂志，1995，ll：928-930.17朱建平，朱忠勇，毕东军，等．诊断剂量彩色多普勒超声对仔鼠细胞周期豹影响，中国超声医学杂志，1998，14:3-5．