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1中药《蚓激酶》提取、冷冻干燥设备工艺的探讨济宁华能制药厂张庆奇张震杨福燕摘要：济宁华能制药厂利用清华大学蚯蚓综合利用专利技术，首先在国内成功研制开发出国家级中药——蚓激酶制剂芪龙胶囊。荣获了山东省科委授予的科学技术三等奖。该产品很快形成了生产能力并投入市场，给企业带来巨大的发展空间，产生了很大的社会效益。山东省科委组织的技术鉴定结论是：“蚓激酶与中药合理配伍，组方科学，安全无毒、副作用，疗效确切，属国内首创，填补了国内空白。该项目社会效益明显，经济效益可观，建议形成规模生产推广作用。关键词：蚓激酶冷冻干燥一、蚯蚓有效组份提取设备的研制蚯蚓综合专利技术可以从蚯蚓中获取三种不同的药用组份。第一种是可以用来防治癌症的高分子组份，第二种是可以防治心脑血管疾病、降低血脂、溶解血栓的中分子组份，第三种是可以提高人体免疫功能的小分子组份。蚓激酶就是第二种中分子组份，它是一组可以溶解血栓的纤维蛋白酶。清华大学蚓激酶的提取工作全部是在实验室中完成的，与工业化生产的要求有相当大的距离和差别。实验室的工艺路线与设备根本不适用于现实的生产。它的工序之间与物料的传输过程都是手工操作，无法做到连续、封闭运行，更无法解决人流、物流、环境等外界因素带来的交叉污染，与GMP要求有很大的差距，我们经过半年多的努力，终于解决了这几个制约扩大再生产的瓶颈问题。1、蚯蚓全自动恒温反应釜的研制清华大学蚯蚓提取的工艺方案，先将蚯蚓置入配制好的溶液中，再分别放入医用恒温培养箱中进行反应。这种反应形式及方法有以下四点不足。①医用恒温培养箱有效容积太小，一次只能处理25升原料液，还需分装在几个容器中。按初步设计规模计算最少也需40—50台，无法大规模生产。操作过程全靠人力搬运、劳动强度大、易造成原料液浪费，容易产生交叉污染。②多台恒温箱、众多原料液容器中的物料反应不均衡，很难保证产品长期稳定、优质的生产，不可控制的因素很难克服。③蚯蚓在恒温反应过程中需要定时搅拌，一个反应周期约20个小时要搅拌10次，每搅拌一次都会造成温度波动，几百个容器要短时间内是不可能完成的，人为因素造成产品质量很难掌控。④恒温培养箱的反应过程解决不了物料局部过热问题，温度超限会使产品活性降低、温度过低又造成反应不完全，成品率下降。针对上述不足，在不改变蚯蚓恒温反应各种条件下，自行设计一台全自动恒温反应釜，主要有以下优点：①一台反应釜可替代40台恒温培养箱，电力消耗相比，可节约75℅，设备费只相当于培养箱的1/12。②反应釜配置了恒温和定时搅拌控制器。实现了定时自动搅拌，物料温度均衡，生物活性和成品率大幅度提高。③物料传输，工步、工序的衔接实现了全封闭、全自动操作，降低了人为和不可抗拒因素对产品质量的影响。设备构造、材质、设备操作完全符合GMP要求。2、初级分离设备的更新优选2清华大学蚯蚓提取工艺方案中初级分离设备采用的是三足式离心机。经实践证明存在以下三个缺点。①三足式离心机给料、出料全部由手工操作，物料流量不易控制，且劳动强度大、操作不安全、还易发生设备、人、环境、物料的交叉污染。②分离因数低，分离液浑浊，加重了后一级精过滤设备的负荷和损耗。③间歇操作，中间要多次停机更换滤布，操作麻烦、生产能力太小。设备、滤布清洗困难、原料液损失大。经过多次反复试验，尝试了板框过滤、蝶式离心机过滤、砂滤等方法，最终选定上海离心机械研究所生产的卧式螺旋沉降离心机，它有如下三大优点。①离心机进料、出料全部管路机械动力输送，流量稳定，可调控，劳动强度低，符合GMP要求。②转子转速高，分离因数高，原料液经离心后清澈，品质好。设备自动排渣清洗。③设备全封闭运行、无原料液损失和交叉污染。设备可连续工作，生产能力大。通过实践证明，上述设备运行良好、操作简单、安全可靠，得到业内人士包括清华专家的好评。二、蚓激酶冷冻干燥工艺的研讨冷冻干燥不同于其它传统的对流干燥、辐射干燥、传导干燥等方式。冷冻干燥是将被干燥的液态物料冷冻到其共晶点温度以下，使物料中的水分冻结为固态的冰，然后再慢慢地将其在高真空度环境下加热，使冰不经过液态直接升华为水蒸汽排出，最后得到的固态物质即为冷冻干燥产品。我们选用的是上海长江制冷设备厂生产的LGJ—10大型医用冷冻干燥机。经过运行，总结出整个冷冻干燥可分解为三个过程。1、原料液预冻结这个过程是冷冻干燥的第一步，只有使原料液中的水分完全冻结成冰晶后，才可以进行下一个环节的操作。最重要的一点要使冷冻干燥机的预冻温度低于原料液的共晶温度。因此在冷冻干燥前必须准确地确定原料液的共晶温度，这是冷冻干燥工艺过程中一个非常重要的工艺参数和操作依据。测定共晶点温度的方法很多，如电阻检测法、差热分析仪扫描法、低温显微镜直接观察法、数学公式理论推算法等。经过比较，我们采用电阻检测法。我们都知道100℃的水蒸汽要比100℃的水热的多，因为它载有一部分汽化潜热。同理可知，共晶点温度的水要结成共晶点温度的冰也需要补充大量的冷量。开始我们发现，虽然冷冻干燥机的预冻温度已经低于原料液共晶点温度，但并没有使其全部冻结。原料液在冷冻干燥箱内所处的位置不同，导致系数各异，受冷受热极不均匀。实际操作中经过认真观察，谨慎调控，摸索出了克服物料过冷现象最合理、最佳的预冻温度。这是冷冻干燥工艺中又一个非常重要的参数和依据。最后确定产品的预冻温度要低于其共晶点温度10℃左右，而且在这个温度范围内必须恒温保持2—3小时，才能确保物料全部冻结。2.原料液的升华干燥第一个工艺过程完全冻结的原料液，在高真空度环境下受热，使其固体冰晶直接变成水蒸气，最终脱水干燥的过程称为升华干燥。选择加热量和加热速度也是冷冻干燥工艺过程中一个非常重要的步骤和环节。经过长期实践的总结，我们采用递进、分段加热的方法，随时调节保持物料温度与环境高真空度的平衡一致，优化了升华干燥过程。物料的升华是从物料表面的冰晶开始的，逐渐向内部渗透移动。冰晶升华后留下的空隙成为内层升华水蒸汽的逸出通道。根据长期观察，蚓激酶的升华干燥以约0.5毫米/小时的平均速度从外向内推进,越向里越慢,到最后阶段因为水蒸汽穿透空隙的阻力过大也会造成干燥制品起泡、萎缩、融化的现象。所以料液装填的厚度也是冷冻干燥工艺能否成功的重3要因素。升华干燥过程约有90%的水分从物料中排除，最后确定料液厚度不超过10mm为最佳。3、原料液的解吸干燥在升华干燥结束时，冰晶已不存在，大量水分已被排除。解吸干燥过程要排除的是结合水，也称分子水。这种水深藏于物质的细胞之内，其能量相当高，因为它与细胞壁结合的非常紧密，必须提供足够的能量才能把它清除出来。所以这个阶段的加热温度，在不破坏制品的物理和化学性质的前提下越高越好。同时也施加极限真空度，最大限度的用比较短的时间完成全部冷冻干燥过程。这个过程结束后蚓激酶制品最终的水分含量应控制在4%，其有效组份是一组热敏性很高的纤溶酶，温度因素会使其生物活性丧失殆尽。因此，此阶段最高温度，在生产全过程必须严格控制，决不允许超过，这个极限温度是冷冻干燥过程中必须严守的一个关口。三、结束语冷冻干燥机是我厂的关键设备，耗电量大、运行费用高。国内目前完成一批同类型冻干制品要连续运行三十多个小时，这也是清华大学专家们经过无数次试验给定的标准运行时间。经过实践中不断的摸索、研讨，在这个课题上大胆地对制品的预冷、共晶共溶温度、加热温度、升温速度、三过程分解、残余水分含量、过冷温度等逐项进行反复的试验和分析研究、筛选优化，总结制定了我们自己独有的冷冻干燥工艺曲线。按这个工艺方法现在每个生产周期只需22个小时左右，成品收率比清华大学专利技术确定的标准提高一倍还多，产品质量完全符合规定要求。也就是说耗电量只为原来的61%，增加的生产批次可使年计划产量提高50%。多年来生产一线的工作实践使我们深深地认识到“科学技术是第一生产力”的论述千真万确。它激励我们更自觉地把个人的命运与企业和国家的发展结合起来，是企业和国家给我们提供了展示自己的平台。要立足本职、刻苦钻研不断地提高自己的学习能力、创新能力、竞争能力和创业能力，争做知识型、技能型、创新型的企业员工。参考文献1.孙企达编著•冷冻干燥超细粉体技术及应用•化学工业出版社•2006年2月第一版第一次2.马旭升主编•制冷、净化、干燥设备原理•结构•维修•上海交通大学出版社•1991年7月第一版•第一次3.徐连英候世祥主编•制药工艺技术解析•人民卫生出版社•2003年2月第一版第一次4.李钧主编•药品GMP实施与认证•中国医药科技出版社•2000年1月第一版第一次5.【美】雷克斯•米勒•制冷与空调技术•上海交通大学出版社•1990年1月第一版•1993年7月第四次。