血栓性微血管病.

血栓性微血管病Thromboticmicroangiopathy血栓性微血管病•溶血性尿毒症综合征•血栓性血小板减少性紫癜•恶性高血压•硬皮病肾危象•妊娠肾病•药物性内皮细胞损伤背景•A16yearoldgirl–anemia,petechiae,feverandrenalinvolvement–“Acutefebrilepleiochromicanemiawithyhyalinethrombosisofterminalarteriolesandcapillaries”MoschowitzArchInternMed1925;36:89-93•Foursimilarcases–Anemiaandthrombocytopenicpurpura–Thrombi---agglutinatingplateletsBaehretal.TransAssocAmPhys1936;51:43-58•Thromboticthrombocytopenicpurpura(TTP)–Hemorrhagicdiathesis–GeneralizedplateletthrombosisSingeretal.Blood1947;2:542-554•Thromboticmicroangiopathy(TMA)Symmers.BrMedJ1952;2:897-903•Hemolyticuremicsyndrome(HUS)–Thrombocytopenia–Coombsnegativehemolyticanemia–RenalfailureGasseretal.SchweizMedWochenschr1955;85-905-909HUS血栓性微血管病TMATTPH因子突变硬皮病妊娠恶性高血压血管炎肿瘤/化疗其它移植发病机制Triggersofvascularinjury•Viruses(HIV)•Bacterialverotoxins/endotoxins•Antibodiesandimmunecomplexes•DrugsCongenitalpredisposingconditions•DecreasedC3levels•DecreasedfactorHbioavailability/activity•AbnormalvWFcleavingproteaseactivities•vWFgenemutations(?)LossofendothelialthromboresistanceLeukocyteadhesiontodamagedendotheliumComplementconsumptionEnhancedvascularshearstressAbnormalvWFfragmentation血栓性微血管病（TMA）一、内皮细胞损伤•致病微生物–大肠杆菌–肺炎链球菌•vWF剪切蛋白酶ADAMTS13缺乏•抗体及免疫复合物•药物大肠杆菌•Verotoxin-producingE.coli(VTEC)感染•E.coli---O157:H7有腹泻、出血性结肠炎的HUS（D+HUS）90%为VTEC感染其中70%为O157:H7VTECVerotoxin与粘膜细胞受体结合细胞死亡腹泻粘膜血管网O157:H7出血性结肠炎Verotoxin进入肠道血循环与粒细胞结合血管内皮系统HUS产神经氨酸酶（neuraminidase）肺炎链球菌•RBC、PLT和内皮细胞膜均有TF（Thomsen-Friedenreich）抗原–TF抗原被N-乙酰神经氨酸酶所覆盖•正常人存在IgM抗TF抗原的抗体•神经氨酸酶降解N-乙酰神经氨酸酶使TF抗原裸露神经氨酸酶RBCPLT内皮细胞病HUSvWF剪切酶•ADAMTS13–anewmemberofADAMTS(adisintegrinandmetalloproteasewiththrombospondintype1motifs)zincmetalloproteasefamily–基因定位9(q34),编码1427aa–调节vWF活性•ADAMTS13活性低---TTP–自身抗体：见于70%-80%散发TTP–基因突变：12个突变已经被发现TsaiJASN2003;14:1072-1081抗体及免疫复合物•抗体及免疫复合物可造成内皮细胞损伤–同种异体器官移植的急性排异–自身免疫性疾病如SLE–肿瘤诱发的HUS•抗内皮细胞抗体？–儿童HUS-TTP：13/14为IgG和IgM型–可以固定补体特异性自身抗体•ADAMTS-13的自身抗体–散发性TTP/HUS–系统性红斑狼疮•H因子的自身抗体–散发性TTP/HUS药物•抗肿瘤药物–Mitomycin（MMC）：2%-10%–Bleomycin–Cisplatin•CysA，FK506•抗血小板药物–Ticlopidine•其它二、内皮细胞损伤的效应•微血管内皮细胞有更多的verotoxin受体，更易造成PLT活化和血栓形成–血小板粘附–白细胞粘附–消耗补体•VonWillebrandFactor（vWF）异常–异常释放：超大分子–降解片段异常•剪切力使vWF暴露蛋白酶切位点•异常降解的vWF易于结合到PLT受体，血栓形成三、遗传易感性•自1980年，70个家系（140人）：HUS/TTP•C3和H因子–补体旁路途径中H因子可抑制补体激活–H因子缺乏：可为常染色体显性或隐性遗传–家族性HUS：C3↓，H因子↓•vWF蛋白酶活性异常，如ADAMTS13–降解–正常大小为189、176、140kD–超大分子→PLT粘附→血栓形成VWFInTTP•UL-VWFmultimersareobservedinTTP•ThethrombiinTTPareenrichedinvwfandplatelets•VWFispresentonthesurfaceofplatelets•?vwf-plateletbinding•?LackedaputativedepolymeraseorreductasethatdecreasedthesizeofVWFADAMTS13RegulatestheactivityofVWFTsaiHM,NEJMRoleofshearstressandADAMTS13MoakeNEJM2002•Blood,1march2003VWF-CPanditsinhibitorsinothercases–Ticlopidineorclopidogrel–Marrowororgantransplantation–Hellp–Sle–Total-bodyirradiationorchemotherapy–Cancer–HIV–Liverdisease–Physiologicalcondition肾脏病理-1•肾小球–GBM厚、双轨形成–内皮细胞肿胀，内皮下增宽，内含疏松物质–管腔狭窄、偶见血栓–可有系膜溶解–儿童肾小球病变重，成人多为小球缺血•小动脉–洋葱皮样改变–节段纤维素样坏死–血管极血管瘤•免疫病理–小球、动脉及管腔内有FRA、IgM、C3、C1q沉积•超微病理–肾小球毛细血管内皮细胞肿胀–内皮下到GBM：疏松、细绒线样、细颗粒样物质肾脏病理-2硬皮病硬皮病实验室检查•PLT：2-10万/mm3•Hb＜100g/L–LDH↑、网织↑、间胆↑、游离Hb↑、结合珠蛋白↓•破碎RBC•Coombstest：阴性–S.Pneumoniae相关HUS例外•D+HUS：WBC↑、核左移临床表现•Verotoxin相关的典型HUS•不典型HUS•急性TTP•复发性TTP、家族性TTP/HUSVerotoxin相关的典型HUS•多由E.coliO157:H7感染–感染源：未煮熟的牛肉↑–流行性–与年龄相关：＜5岁为6.1/百万；50-59岁为0.5/百万–D+HUS–90%可以完全恢复–便培养E.coliO157:H7阳性不典型HUS•与D+HUS不同–严重胃肠道症状–急性无尿–恶性高血压–50%→ESRD•儿童S.Pneumoniae相关HUS急性TTP•突发神经症状•紫癜•发烧治疗•冰冻血浆疗法–非典型或成人HUS•针对各种类型的治疗•治疗过程由PLT和LDH监测PreventorlimitthecascadeofthatcauseintravascularthrombosisandtissueinjuryVerotoxin相关的典型HUS（D+HUS）•血浆治疗：不必要•抗肠动力剂→中毒性巨结肠•抗菌素治疗VTEC感染–使严重HUS的危险增加17倍•已经形成的verotoxin从细菌的释放增加•造成肠道E.coliO157:H7优势•部分抗菌药可以诱发verotoxin2的基因并增加肠道中毒素水平如何阻断verotoxin到脏器？•Synsorb-PK–合成的具有重复碳水化合物决定基→胶体硅–口服结合verotoxin的树脂•重组改良的E.coli–有类似verotoxin的受体–口服吸收和中和verotoxin•STARFISH–单价水溶性碳水化合物配基–捕捉所有2种verotoxin的5种亚单位VTECVerotoxin与粘膜细胞受体结合细胞死亡腹泻粘膜血管网O157:H7出血性结肠炎Verotoxin进入肠道血循环与粒细胞结合血管内皮系统TMASynsorb-PKRM-E.coliSTARFISHSTARFISH非典型HUS•血浆疗法–首选–禁用于S.Pneumoniae相关HUS•正常人血浆有抗TF抗原的抗体•S.Pneumoniae相关HUS–抗生素–洗涤RBC–激素？急性TTP•血浆疗法首选–心肾功能差者输注时应注意负荷过重•输血小板降低存活率和恢复的时间–仅危及生命的出血才能考虑血浆抵抗的TMA•成分血浆治疗–冷沉淀去除大分子vWF多聚体、纤维蛋白原、纤连蛋白•脾切除无益•双肾切除–2周内其它方法均无效继发性TMA•妊娠相关的TMA•HIV相关的TMA•肿瘤/化疗相关TMA•移植相关TMA–复发（recurrent）–新发（denovo）：急排、CysA、FK506妊娠相关的TMA•TTP•HUS•HELLP综合征–Hemolysis，elevatedlevelsofliverenzymesandlowplateletcount血小板计数↓、LDH↑、破碎RBCTMA妊娠前2/3神经症状正常抗凝血酶III正常转氨酶妊娠后1/3高血压抗凝血酶III下降转氨酶升高蛋白尿产后6月内严重高血压血肌酐升高严重先兆子痫HELLP综合征HUSTTP1。血浆置换、推迟分娩2。分娩可作为补救方案1。分娩2。分娩后48-72小时不恢复可用血浆治疗血浆置换降血压治疗肾衰竭多预后良好如分娩及时多预后良好多遗留肾脏损害HELLP综合征•诊断–溶血：破碎RBC，LDH≥600u/L–GPT＞70u/L–PLT＜10万/mm3•治疗–终止妊娠是唯一选择：5%无效–肼苯哒嗪/双肼苯哒嗪：首选降压药–硫酸镁：惊厥、抽搐–腹透-ARF–PLT＜2万/mm3，可输注血小板–分娩后48-72小时无效，血浆置换妊娠肾病妊娠肾病结论•TMA是多种不同病因构成的临床病理综合征•发病机理既不完全相同，也存在共同通路•治疗应尽可能针对病因，个体化