血浆同型半胱氨酸检测与脑血管病

血浆同型半胱氨酸检测与脑血管病首都医科大学附属北京天坛医院实验诊断中心张国军今天我们学习一下血浆同型半胱氨酸检测与脑血管病。脑血管病是发生在脑部血管，因颅内血液循环障碍而造成脑组织损害的一组疾病。脑血管病是导致人类死亡的三大疾病之一，在全球范围内，每年有460万人死于脑血管病，那么其中1/3在工业化国家，其余发生在发展中国家，患病和死亡主要在65岁以上的人群。日本是脑卒中发病率、死亡率最高的国家之一，脑血管病死亡率一直居死因之首。那么我国也是脑卒中死亡率高发地区，据估计居民现在患脑血管病600万以上，每年新发生脑血管病130万人以上、死亡近100万人，在幸存者中大约有3/4的人留下偏瘫等后遗症状，部分病人丧失了劳动能力和生活能力。那么因此说脑血管病是我们目前现代人类所面临的三大重大的疾病之一。脑血管病主要包括缺血性和出血性的两大类。那么缺血性包括短暂性的脑缺血，脑血栓形成、脑栓塞，出血性疾病包括脑出血、蛛网膜下腔出血。在国内以脑栓塞多见，在国内以脑出血多见。那么临床上主要以急性发病居多，大多为中老年患者。它的病因主要是包括年龄、持续的高血压、心脏病、糖尿病、动脉粥样硬化、高脂血症、吸烟以及其他的包括遗传因素、口服避孕药等等。临床上我们通过控制上述这些危险因素对于防止脑血管病的发生，组织病情发展可以起到比较明显的效果。但是在临床上值得我们关注的是很多的一些患者他并没有上述一些危险因素，但是他也同样具有患有脑血管病它这样的很重要的可能性。因此随着检测水平的提高，越来越多的研究发现高同型半胱氨酸血症可以造成脑血管疾病的独立的危险因素。下面我们就介绍一下什么是同型半胱氨酸。同型半胱氨酸，是一种含硫氨基酸，是蛋氨酸代谢的中间产物。它主要来源于饮食摄取的蛋氨酸，在正常的人体内含量很少，它主要是由蛋氨酸在肝脏、肌肉及其他一些组织中脱甲基生成，是体内蛋氨酸和半胱氨酸代谢中重要的中间产物。同型半胱氨酸代谢的环状图。血中的总的Hcy包括蛋白结合型、Hcy-半胱氨酸混合型二硫化物、高胱氨酸及还原型Hcy4种，其中与蛋白结合的Hcy占有总量的70％～80％以上。血浆中大约99％的Hcy被氧化成二硫化物的形式，1％为游离Hcy。正常空腹血浆中Hcy总量为5～15μmol／L，通常我们认为15～30μmol／L为轻度升高，30～100μmol／L为中度升高，100μmol／L为重度升高。目前在临床上对于同型半胱氨酸的检测现在有很多种方法，那么可以用化学的方法，可以用免疫学的方法。同型半胱氨酸它的代谢主要有三个方面，是同型半胱氨酸它的甲基化代谢途径，同型半胱氨酸和无甲基四氢叶酸在维生素B12的存在下那么形成蛋氨酸和四氢叶酸。第二个途径叫同型半胱氨酸的转硫化途径，同型半胱氨酸与丝氨酸在胱硫醚β合成酶以及维生素B6存在的情况下生成胱硫醚。第三个代谢途径就是同型半胱氨酸它可以释放到细胞以及细胞外液，那么进入血浆，但是通常情况下血浆当中的正常的人同型半胱氨酸它含量比较少。通常情况下同型半胱氨酸它的生成和代谢保持平衡的状态。那么在一些影响因素存在的情况下，同型半胱氨酸它的代谢和合成出现了失衡，那么就会引起高的同型半胱氨酸血症。我们看一下影响同型半胱氨酸它的合成和代谢的主要影响因素。首要因素就是维生素B6、维生素B12、叶酸，这三种物质为同型半胱氨酸代谢的辅酶，它们的血浆当中的水平与同型半胱氨酸的水平呈负相关，摄入不足的时候，参与同型半胱氨酸代谢的酶的活性下降，这样同型半胱氨酸就会升高。从前面的代谢途径当中我们就可以看到。第二个重要的影响因素是遗传因素。那么遗传因素主要是C667T点突变，是CBS基因多态性，那么蛋氨酸合成酶基因多态性，那么可以导致高同型半胱氨酸血症，那么这是遗传因素。第三个重要的因素就是性别与年龄。同型半胱氨酸可以随年龄的增长而增高；同时在男性同型半胱氨酸会高于女性。第四个重要的因素就是饮酒和饮食。长期的饮酒可以导致肝细胞蛋氨酸合成酶活性下降；从而促使同型半胱氨酸的水平增加，食物当中蛋氨酸的量过高，如高动物蛋白或低植物蛋白饮食，同样会导致同型半胱氨酸血症。那么高同型半胱氨酸它导致，就是它的致病机理有哪些？那么主要有这么两个方面：就是阻塞血流通路，阻塞血流通路主要通过内皮毒性作用。同型半胱氨酸可以引起内皮细胞损伤，尤其在合并高血压时更易损伤。并且它可以破坏血管壁弹力层和胶原纤维。阻塞血流通路的第二个机理，就是同型半胱氨酸它可以刺激血管平滑肌细胞增生，同时诱导血管平滑肌细胞增殖。高同型半胱氨酸血症致病的机理那么还有，就是它可以破坏正常的凝血，那么可以导血栓，致血栓的作用。同型半胱氨酸可以促进血栓调节因子的表达，激活C蛋白和凝血因子Ⅶ、Ⅴ，血小板内前列腺素合成增加，从而促进血小板的粘附和聚集。再一个方面脂肪、糖和蛋白代谢。同型半胱氨酸可以促进脂质沉积于动脉壁，使泡沫细胞增加，还可以改变动脉壁糖蛋白分子纤维化的结构，促进斑块的钙化。另外同型半胱氨酸还可以干扰谷胱甘肽的合成。我们大家知道谷胱甘肽是重要的高氧化剂，它能够防止很多细胞成分的氧化互相作用，那么对血管产生保护作用。同型半胱氨酸可以干扰谷胱甘肽的合成，那么从而对机体造成伤害。再一个方面，同型半胱氨酸它可以影响体内转甲基化的反应，同型半胱氨酸浓度的升高可以影响体内多种物质的甲基化过程，如核酸、蛋白质、髓磷脂、多糖、胆碱和儿茶酚胺的甲基化，那么甲基化能力的降低它影响细胞的发育以及细胞的分化。同型半胱氨酸与脑血管病之间有什么关系？脑血管病是目前严重危害人类健康的主要疾病，那么近年来随着分子生物学的深入的发展，同型半胱氨酸在脑血管病，尤其是脑卒中发生中的作用日益受到重视，现在已经取得共识，普遍认为血浆当中的同型半胱氨酸15umol/L就为高同型半胱氨酸血症，普通人群血浆当中的同型半胱氨酸水平升高者，那么在5%以下，而在脑卒中患者当中可以达到30%—40%。因此可以看到同型半胱氨酸血症在脑卒中患者或者是脑卒中，脑卒中患者当中那么它是很高的比例的。文献当中也有很多的报道。在1990年的时候Coull等报道，41例急性脑卒中和27例短暂性脑缺血发作患者的血浆同型半胱氨酸的含量明显高于对照组，那么与其它有关脑卒中的危险因素没有关系。之后他又对142例存活的脑卒中患者和66例对照者的研究发现，40%的脑卒中患者有高同型半胱氨酸血症，而对照组中只有6%稍高于正常范围，缺血性脑卒中或者蛛网膜下腔出血的患者血浆当中同型半胱氨酸也升高。1991年的时候，Clarke等测定了38例脑血管病患者血中游离的同型半胱氨酸发现，16例患者有高的同型半胱氨酸血症，占42%。进一步对患者的血脂、血压、吸烟习惯等脑血管疾病发生的危险因素进行调查，与同型半胱氨酸进行对比，显示同型半胱氨酸与脑血管疾病发生具有直接关系。还有人将50例卒中发病3个月后的患者与20名正常对照者比较后发现，这50例卒中发病3个月后的患者，血浆当中同型半胱氨酸的浓度比这20名正常对照者明显升高。那么两者之间的还存在什么？甲硫氨酸负荷试验后进一步扩大的这种可能性。一项涉及1200例患者和1200名正常对照者的流行病学资料显示，轻至中度的高同型半胱氨酸血症可以明显增加脑血管疾病的发病危险性。上面的这些数据表明脑血管病的发生和发展，那么与高同型半胱氨酸血症有着很重要的直接的关系。那么对于高同型半胱氨酸血症，它产生的一些原因以及和脑血管病之间的一些关系，也有一些学者做了这样一些实验。就是Franken等对21例高同型半胱氨酸血症患者，让他服用维生素B6，就是每天服用250mg和叶酸每天服用5mg进行治疗，6周后他血浆同型半胱氨酸的浓度全部恢复正常。还有人对10例高脂血症和高同型半胱氨酸血症患者用维生素B6，就是每天服用100mg，叶酸每天服用5mg，治疗15周，血浆同型半胱氨酸的浓度也明显降低。这也从侧面验证了我们前面提到的同型半胱氨酸它的产生的机理，高同型半胱氨酸产生的机理。就是说血浆当中，正常人的血浆当中的维生素B12、B6和叶酸的水平那么与同型半胱氨酸的水平是起到负相关的这样的作用。那么还有人对因继发于维生素B12缺乏所导致的高同型半胱氨酸血症的反复发作的这种缺血性卒中的患者，在使用维生素B12治疗后，同型半胱氨酸血浆浓度迅速恢复，同时这样病人他的临床症状也没有见到恶化。因此我们认为维生素B6、维生素B12和叶酸，那么有益于脑血管病的治疗。因为它们可以改善脑血管病人高同型半胱氨酸血症。那么从示意图当中我们可以看到，维生素B6、B12或者叶酸的治疗，那么可以降低血浆同型半胱氨酸的水平，从而防止脑血管病它的发生，改善脑血管病患者他的一些生存状况。通过上面的学习我们可以得出以下几个结论。第一，虽然同型半胱氨酸的致病机制还没有完全研究清楚，但是高同型半胱氨酸血症它可以视为脑血管疾病的重要的独立危险因素。这一点已经得到了大家的共识。第二点，目前临床上已成功的使用维生素B12、维生素B6和叶酸治疗高同型半胱氨酸血症，那么这种有效的治疗对于降低脑血管疾病的发生可能有重要的意义。第三个结论，就是同型半胱氨酸的水平与脑血管疾病的关系仍然需要在分子基因等水平进一步的研究和探讨，从而使同型半胱氨酸和脑血管病之间的相互关系，做进一步的研究、探讨。谢谢！