质子泵抑制剂的合理使用

质子泵抑制剂的合理使用石金莲通道县中医医院主要内容历史背景及研究进程作用机制质子泵抑制剂的药理学基础应激性溃疡防治建议1432临床使用与药物相互作用56不良反应历史背景20世纪，人们对消化性溃疡的治疗从以外科手术减少溃疡复发，到1927年H2受体拮抗剂的发现，虽然在治疗手段上发生了一次重大变革，但停药后的复发率高达60%-70%，直到80年代初以奥美拉唑为代表的质子泵抑制剂的问世，才将溃疡病的治愈率提高了近20%，并在酸消化性疾病中发挥了举足轻重的作用。质子泵抑制剂的发展质子泵抑制剂作用机制质子泵是胃壁细胞分泌小管膜上的H+-K+-ATP酶，此酶能够在M1受体、H2受体和胃泌素受体的激动下被激活，进行H+-K+交换，即将为胃壁细胞外的K+转入胃壁细胞，将细胞内的H+从细胞内释放出来，形成胃酸，所以H+-K+-ATP酶是胃酸分泌的关键和最终环节。质子泵抑制剂通过抑制胃粘膜细胞的质子泵,从而阻止胃酸的分泌,来发挥作用。抑制胃酸的特点：①对基础胃酸分泌和所有刺激物所致的胃酸分泌均有显著的抑制作用；②抑酸作用强，明显优于H2受体拮抗剂；③抑酸作用长，质子泵一旦失活后，其作用不能恢复，需等新的质子泵形成后才能恢复其泌酸作用。质子泵抑制剂有独特的抗炎症作用。还具有抗幽门螺旋杆菌，PPI与抗菌药物发挥协同作用，为抗菌药物发挥抗幽门螺旋杆菌作用提供较好的pH环境，从而发挥做大的杀菌效应。PPI作用的靶位器官水平：胃细胞水平：壁细胞亚细胞水平：分泌小管分子水平：质子泵（H+K+-ATP酶）PPI药动学特点在低pH是不稳定。其口服剂型为凝胶包被的肠衣颗粒或肠衣片。PPI吸收迅速，蛋白结合率高，在肝脏被细胞色素P-450系统代谢，血浆半衰期为1-2小时，但作用的持续时间更长。对慢性肾衰和肝硬化的病人每日给药一次不会引起药物在体内蓄积。在细胞内需酸活化有几点很重要：这类药物应在饭前或与饭同服，因为食物可刺激壁细胞分泌胃酸；与其他抗酸药如H2受体阻断药同服可降低质子泵抑制剂的疗效。每天给药一次稳态抑制约70%左右的质子泵大约需2-5日。开始时增加给药次数（如每日2次）可加速达稳态抑制作用的速度。其中药物的活性代谢物与质子泵不可逆形结合，抑制胃酸产生可持续24-48小时或更长，直至新酶合成。可抑制肝脏某些细胞色素P450酶的活性，因而会减少苯二氮卓类、华法林、苯妥英和其他药物的清除，甚至会有毒性发生。体内过程体内过程参数奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉达峰时间（小时）0.5~3.521.1~3.12~51~2生物利用度（%）60重复85775289重复给药后给药后蛋白结合率（%）95979896.397血浆半衰期（小时）0.5~11.51.0~1.91~21.2肾清除率（%）7714~2370~809080乳汁排泄有有有有有质子泵抑制剂的药理作用抑制胃酸奥美拉唑20-40mg/d兰索拉唑30mg/d泮托拉唑40mg/d雷贝拉唑10mg/d埃索美拉唑20-40mg/d服药一周均可抑制24小时胃酸量的90%不同药物的抑酸能力抗酸药胃内PH大于4时间仅为4小时H2受体拮抗剂胃内PH大于4时间为8小时质子泵抑制剂胃内PH大于4时间为18小时质子泵抑制剂-奥美拉唑奥美拉唑商品名洛赛克，1988年在欧洲上市，目前已获准在50多个国家上市。国内外多年临床研究证实，本品对消化性溃疡确有良好疗效，具有高效低毒、治愈率高、治愈时间短、耐受性好、病人易于接受等特点。本品已经作为非处方药上市，是首列从处方药转为非处方药的质子泵抑制剂。本品已列为国家基药奥美拉唑-药动学奥美拉唑是一种取代的苯并咪唑化合物，是一对活性旋光对映体的消旋物。其口服经小肠吸收，1h内起效，食物可延缓其吸收，但不影响其吸收总量。单次给药的生物利用度为35%，反复给药的生物利用度可达60%。奥美拉唑在体内经肝细胞色素Ｐ450氧化酶系催化进行代谢。其中由ＣＹＰ2Ｃ19催化奥美拉唑羟化生成5羟奥美拉唑为主要代谢途径,而由ＣＹＰ3Ａ4催化Ｓ原子氧化生成奥美拉唑砜则为补充途径。埃索美拉唑-药动学为奥美拉唑的S-异构体，由英国阿斯利康公司研发，2002年8月率先在瑞典上市。本品具有吸收快、对剂量响应更强烈等特点。代谢与排泄：经细胞色素P450酶系统（CYP）代谢，埃索美拉唑的大部分代谢依靠多形性的CYP2C19，生成埃索美拉唑的羟化物和去甲基代谢物，剩余部分依靠另一特殊异构体CYP3A4代谢生成埃索美拉唑砜，后者为血浆中的主要代谢物。兰索拉唑-药动学本品结构特点是侧链中导于氟元素的取代苯并咪唑化合物，使其生物利用度较奥美拉唑提高了30%以上。体内临床实验结果表明，该药疗效与奥美拉唑无显著差别。口服生物利用度具有个体差异。健康成人空腹单次口服30mg,Tmax为1.5-2.2h,Cmax为0.75mg-1.15mg/L,T1/2为1.3-1.7h。兰索拉唑在肝内被代谢为有活性的代谢产物，主要经胆汁和尿排泄，尿中测不出原形药物。服用后24小时其尿中排泄率为13.1-14.3%。兰索拉唑在体内无蓄积性泮托拉唑-药动学1994年10月由德国百克顿大药厂在南非首次上市。其特点是用药时间短，治疗胃溃疡只需要四周，治愈率比奥美拉唑高，减缓疼痛较奥美拉唑快，且副作用少。本品具有较高的生物利用度，首次口服时即可以达到70%～80%，达峰时间1小时，有效抑酸达24小时。静脉注射与口服给药的生物利用度比值为1:2。口服40mg时的tmax为2～4小时，Cmax约为2～3μg/ml，清除半衰期约为1.1小时。约80%的口服或静注本品的代谢物经尿中排泄，肾功能不全不影响药代动力学，肝功能不全时可延缓清除。t1/2、清除率和表观分布容积与给药剂量无关。雷贝拉唑-药动学该药是经胃后在肠道内才开始被吸收的。在20mg剂量组，血药浓度峰值是在用药后3.5小时达到的。在10mg~40mg剂量范围内，血药浓度峰值和曲线下面积与剂量呈线性关系。（浓度依赖性）口服剂中在慢性肝病患者体内，血药浓度的曲线下面积提高2~3倍。PPI的临床应用消化性溃疡卓-艾（Zollinger-Ellison）综合征胃食管反流征上消化道出血根除幽门螺杆菌（hp）均与胃酸相关质子泵抑制剂的药物相互作用：1.抑制胃酸分泌，胃内PH值发生改变，影响其他药物吸收2.主要通过肝药酶P450代谢，影响其他药物的代谢PPIs的临床应用胃溃疡十二指肠溃疡根除HP反流性食管炎上消化道出血卓艾综合征奥美拉唑20mg20mg√20-60mg40mg,q12h，首剂加倍60mg20-120mg兰索拉唑30mg30mg30mg30mg最大120mg泮托拉唑40mg40mg40mg40mg√雷贝拉唑20mg10-20mg√20mg√埃索美拉唑√√20mg20-40mg√PPI在特殊人群中的应用奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑妊娠期用药CBBBB乳汁排泄有有有有不明/停止哺乳儿童无临床资料，婴幼儿禁用不推荐使用无临床资料不推荐使用无临床资料老年人慎用慎用无需调整无需调整无需调整肾功能异常严重者禁用无需调整15mg/日无需调整40mg/日无需调整严重者慎用肝功能异常严重者慎用，必要时剂量减半严重者慎用15mg/日严重者慎用40mg/隔日严重者慎用慎用，严重者日剂量20mgPPI的临床应用胃食管反流病（GERD）是指胃十二指肠内容物反流入食管而产生的烧心、反酸等症状，可引起反流性食管炎，以及咽喉、气道等食管以外的组织损害。治疗目标：减轻或消除胃食管反流的症状预防和治疗重要并发症防止胃食管反流的复发胃食管反流病的治疗1.生活方式改变2.药物治疗抑制胃酸分泌是目前治疗GERD的基本方法。抑制胃酸的药物包括H2受体拮抗剂(H2RA)和PPI等。促动力药物治疗:在GERD的治疗中,促动力药可作为抑酸药物治疗的辅助用药。3.手术和内镜治疗胃食管反流病的治疗初始治疗PPI在疗效和症状缓解速度上的优势,应首选标准剂量的PPI。部分患者症状控制不满意时可加大剂量。对于NERD患者,应用PPI治疗的时限尚未明确,但已有研究资料显示其疗程应大于4周。GERD的食管外症状,如反流性咽喉炎等,应用PPI治疗对大部分患者有一定疗效。维持治疗病例一患者，男性，44岁，自由职业。患者反酸，烧心6个月，通常在餐后躺在床上时发生，并常伴有异味液体流入口中。晚餐后很快上床睡觉，也会出现上述症状。服用奥美拉唑20mg，早晚各1次，治疗一周，效果不佳，主要表现为反酸症状白天控制较好，但夜间仍有发生，尤其是在凌晨，夜间睡眠差。吸烟1包/天，每天晚餐时喝啤酒1瓶。既往体健。无药物过敏史。辅助检查：胃镜检查提示轻度食管炎诊断：反流性食管炎治疗方案：奥美拉唑肠溶片40mgbidpo法莫替丁20mgpoqn夜间酸突破（NAB）指应用质子泵抑制剂（PPIs,一般指标准剂量）的患者在夜间（22∶00pm～06∶00am）胃内pH值低于4且持续超过60分钟的现象。NAB的可能机制：（1）PPIs仅对壁细胞上激活的质子泵产生抑制，对未激活的质子泵则无抑制作用。夜晚质子泵处于更新阶段，激活的质子泵数量较白天少，故夜间的抑酸作用较白天弱。（2）由于饮食原因，夜间睡眠时缺少相应的食物刺激，激活的质子泵数量少，故PPI的抑酸作用降低。（3）组胺在夜间酸突破发生中起重要作用（4）夜间迷走神经兴奋性高，胃酸分泌增多。NAB的影响因素1.CYP2C19酶的基因多态性是NAB发生的一个重要原因，直接影响PPIs的代谢，导致血药浓度的变化2.PPIs服用方式引起NAB出现的时间不同3.与幽门螺杆菌感染负相关减少NAB的方法调整给药方式是减少NAB的方法：一、PPIs只有作用于食物，刺激胃壁细胞处于活性状态时，才能获得最大的抑酸效应。因此PPIs必须在餐前15～60min服用才能理想控制胃酸。若需要大剂量PPIs时，应每日2次服用，服用时间在早餐和晚餐前；二、睡前加用H2RA。胃内pH＞4的时间、时间百分比是决定质子泵抑制剂抑酸效应的关键因素。PPIs的给药方式根据其抑酸效果，由弱至强可分为以下四种：PPI每日1次；PPI晨起1次，睡前加用H2RA；PPI每日2次；PPI每日2次，睡前加用H2RA。。消化性溃疡消化性溃疡（pepticulcer,PU）泛指胃肠道粘膜在某种情况下被胃酸/胃蛋白酶的消化而造成的溃疡，可发生于食管，胃及十二指肠，也可发生于胃-空肠吻合口附近，以及含有胃粘膜的Meckel憩室内。因为胃溃疡（gastriculcer,GU）和十二指肠溃疡（duodenalulcer，DU）最常见，故一般所谓的消化性溃疡是指GU和DU。本病在全世界均常见，一般认为人群中约有10％在其一生中患过消化性溃疡病。但在不同国家、不同地区，其发病率有较大差异。本病可见于任何年龄，以20～50岁居多，男性多于女性(2～5：1)，临床上十二指肠溃疡多于胃溃疡，两者之比约为3：1。消化性溃疡的治疗目标消除病因解除症状促进愈合预防复发及防治并发症消化性溃疡的治疗一般治疗抑酸治疗抑酸治疗是缓解消化性溃疡病症状、愈合溃疡的最主要措施。PPI是首选药物。抗幽门螺杆菌治疗其他药物治疗-胃黏膜保护剂消化性溃疡的治疗胃内酸度降低与溃疡愈合有直接的关系。如果抑制胃酸分泌，使胃内pH值升高≥3，每天维持18～20h，则可使几乎所有十二指肠溃疡在4周内愈合。消化性溃疡病治疗通常采用标准剂量的PPI，每日1次，早餐前半小时服药。治疗十二指肠溃疡疗程为4周，胃溃疡为6～8周，通常内镜下溃疡愈合率均在90％以上。新一代的PPI抑酸作用更强，缓解腹痛等症状更为迅速。HP根除适应症幽门螺杆菌依靠毒力因子的作用，在胃黏膜上皮定植，诱发局部炎性反应和免疫反应，损害黏膜的防御修复机制，同时也可通过侵袭因素的增强而致病。幽门螺杆菌消化性溃疡早期胃癌术后胃MALT淋巴瘤慢性胃炎伴胃黏膜萎缩，糜烂根除幽门螺杆菌的一线方案1.PPI/RBC(标准剂量)+A(1.0g)+C(