血液病患者侵袭性真菌病影像学和实验室证据对诊疗的意义.

血液病患者侵袭性真菌病影像学和实验室证据对诊疗的意义中国医学科学院血液病医院儿童血液病诊疗中心陈玉梅技术发展：使得更加精准的诊断作为治疗起点成为可能C.OriaMorrissey.CurrFungalInfectRep2013;7:51-581980’s21世纪初未来•诊断技术有限•持续发热作为治疗起点•影像学技术(CT等)•血清学检查(GM等)•分子诊断技术(PCR等)经验性治疗诊断驱动治疗临床标准下呼吸道真菌：CT检查至少存在以下三项之一致密、边界清楚的病变，伴或不伴晕征；空气新月征；空洞气管支气管炎支气管镜检发现以下表现：气管支气管溃疡、结节、伪膜、斑块或结痂鼻窦感染：影像检查鼻窦炎，至少符合以下一项局部出现急性疼痛（包括放射至眼部的疼痛）鼻部溃疡伴黑痂从鼻窦侵蚀骨质，包括扩散至颅内中枢神经系统：符合以下至少一项影像检查提示局灶性病变；MRI/CT检查提示脑膜强化播散性念珠菌病：此前2周内出现念珠菌血症，并伴有以下至少一项肝/脾牛眼症眼科检查提示进展性视网膜渗出IFD临床标准(2013版本)IFD微生物学标准（2013版本）•直接检查(细胞学、直接镜检或培养)1.痰液、支气管肺泡灌洗液、支气管刷标本、或鼻窦抽取液呈霉菌阳性，显示下列中1项：•—呈现真菌成分提示为霉菌•—培养检出霉菌(即曲霉、镰刀霉、接合菌或赛多孢子菌)•间接检查(检测抗原或细胞壁组分)•2.曲霉病：（GM试验）•血浆、血清、支气管肺泡灌洗液或脑脊液标本检出半乳甘露聚糖抗原•3.侵袭性真菌病（G试验）：•血清β-D葡聚糖检测阳性（除外隐球菌病和接合菌病）侵袭性真菌病的诊断分层标准粒缺伴发热未确定拟诊临床诊断确诊临床、影像学特征-粒缺伴发热、广谱抗生素治疗无效；-其他阴性无非特征性临床或影像学表现特征性临床或影像学表现（如胸部CT：致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征；空气新月征和空洞形成）实验室检查阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性-组织活检或-无菌部位真菌培养阳性•曲霉始终是血液科患者最主要的致病真菌•肺部感染是侵袭性曲霉菌感染的主要部位•将HRCT检查整合入持续性发热待查（PFUO）患者的管理流程影像学在肺真菌病诊断上应用1.半侵袭性肺曲霉病(semi-invasivepulmonaryaspergillosis)（1）慢性坏死性肺曲霉病（chronicnecrotizingpulmonaryasp.CNPA）（2）坏死性曲霉性支气管炎(necrotizingaspergilosisbronchitis)2.侵袭性肺曲霉病(invasivepulmonaryaspergillosis)（1）气道侵袭性曲霉病(airwayinvasiveaspergillosis，AWIA)：组织学曲霉侵犯气道基底膜，通常没有或很少血管浸润和凝固性坏死。按定位细分为:①气管支气管炎；②支气管肺炎；③细支气管炎；④阻塞性支气管曲霉病(?)。亦有按形态或宿主免疫状态分类者。（2）血管侵袭性曲霉病(angio-invasiveaspergillosis,AGIA)：组织学改变为霉菌侵犯肺的小到中等大小肺动脉导致闭塞，形成出血坏死性小结节，或以胸膜为基底的楔形出血性梗死。CT特征包括：结节及其周围晕影，以及空气半月征或空洞。侵袭性肺曲霉病分类和病谱SilveiraF,PatersonDL.CurrOpinPulmMed.2005May;11(3):242-6FranquetTetal.RadioGraphics2001;21:825-837DenningDW.CID1998;26:781-805气道侵袭性曲霉病▲组织学证明曲霉侵犯气道基底膜和细支气管，没有或很少血管浸润和凝固性坏死。▲约占IPA的14-34%，发生于严重免疫抑制患者，部分见于免疫正常者。▲发生部位：•气管支气管炎型(大气道)•细支气管炎型(中气道)•支气管肺炎型(小气道）气道侵袭性IPA典型CT表现A和B.密集的丛状或小叶中央性微结节，支气管条索状影（白箭）伴小支气管扩张（黑箭头）。C.支气管周围不透光阴影和实变（黑箭）。▲一般认为本病专门见于严重粒缺患者，现在也注意到它同样可见于其他具有危险因素的患者。▲组织学改变为霉菌侵犯肺的小到中等大小肺动脉导致闭塞，形成出血坏死性小结节，或以胸膜为基底的楔形出血性梗死。CT特征包括◈结节及其周围晕影◈空洞和空气半月征:空洞内容物为梗死肺组织，通常出现在中性粒细胞恢复阶段，提示预后较好。◈楔形实变血管侵袭性曲霉病SOT与粒缺患者IPA的临床和影像学SOT（n=27)粒缺（n=35）P值临床发病时间（天，中位数，范围）71（61~1491）24（4~78）0.001ANC5280（660~24800）0（0~700）0.001激素应用25（93%）13（37%）0.001发热6（22%）28（80）0.001MV24（89%）18（51）0.002先前RRT19（70%）9（26）0.001影像学AWIPA支气管周围实变8/26（31%）2/27（7%）0.03GGO10/26（38%）2/27（7%）0.007AGIPA大结节9/26（35%）18/27（67%）0.02块样实变7/26（26%）18/27（67%）0.04晕征2/26（8%）15/27（56%）0.001空气半月征0/26（0）6/27（22%）0.01曲霉感染：特征性影像学表现•胸部CT：–致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征(halosign)；–空气新月征(Air-crescentsign)–空洞形成(Cavity)中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志2013年第52卷第8期第704-709页微生物学间接检测指标•GM:检测半乳甘露聚糖，对曲霉感染诊断特异性强，假阳性反应可以在青霉菌属中出现；部分含青霉烷砜衍生物的抗菌药物可以诱发阳性反应；•G试验:检测(1,3)-ß-D-葡聚糖，在很多真菌中都可以出现阳性反应，但在隐球菌、接合菌、毛霉、根霉呈阴性反应(G和GM试验)分别被列入真菌诊断和治疗的指南•欧洲癌症治疗研究组织(EORTC)•美国国家过敏症与传染病研究所霉菌病研究组(MSG)批准用于真菌诊断。•中国血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则血清学检查方法（间接证据）•JAntimicrobialChemotherapy2008,61:S1,i3•ClinicalInfectionDiseases2008；46指南对抗真菌治疗的疗效评价•G试验作为侵袭性真菌感染临床诊断的指标•G试验和PCR检测结果不能作为念珠菌感染的疗效指标•GM试验作为疗效判定的指标*BG检测与半乳甘露聚糖(GM)检测•BG检测与GM检测–敏感度67%vs38%–特异度90%vs100%•感染曲霉种类的影响•抗真菌药物应用的影响•抗生素应用的影响J.Clin.Microbiol.2008.publishedonline联合应用检测方法，可提高IFI诊断的敏感性和特异性•在高危的血液科患者中，G试验和GM试验都能用于IA的检测，如果联合G和GM试验，则能更有效地排除假阳性11PazosC,PontónJ,DelPalacioA.JClinMicrobiol.2005Jan;43(1):299-3052.HopeWW,WalshTJ,DenningDW.LancetInfectDis.2005;5(10):609–22.G-G+GM-没有真菌感染的迹象真菌感染，但不一定是曲霉GM+GM可能是假阳性曲霉感染概率较大对于易发生真菌感染的高危患者GM试验和PCR可作为真菌感染筛选试验2联合组织培养和CT检查可提高诊断曲霉菌感染的敏感率和特异性22013版（第四版）的内容中华内科杂志2013年8月第52卷第8期未确定IFD症状及影像微生物结果发热非特异症状非特异症状特异症状特异症状预防经验治疗诊断驱动治疗目标治疗拟诊临床诊断确诊确诊诊断治疗策略无IFD2013年版确诊临床诊断拟诊无IFD症状及影像微生物结果发热临床标准临床标准诊断2010年版确诊经验性治疗&诊断驱动治疗经验性治疗诊断驱动治疗地位定义明确被广泛接受和指南推荐定义明确尚未被广泛接受和应用开始时间更早稍晚起始标志以持续或反复的发热为抗真菌治疗起点基于患者的危险因素、临床表现、真菌标志物检测、影像学检查结果治疗精确度治疗缺乏特异性，30%左右的粒缺发热患者存在过度治疗可能治疗更有针对性，但存在漏治的可能性，效果取决于指导治疗开始的方式或标志治疗费用药物费用高可减少治疗费治疗效果以联合终点评估，各种药物的治疗效果相似；IFI的发生率低于诊断驱使治疗，感染相关死亡率与诊断驱使治疗相似可以减少发生药物副作用的风险，减少发生真菌耐药的可能总结•基于影像学以及实验室技术的提高，新版“临床诊断”及“拟诊”标准更为严格，存在真菌病的可靠性提高。•基于患者的危险因素、临床表现、真菌标志物检测、影像学检查结果是诊断驱动治疗的起始标志：兼顾及时性与针对性，是血液科抗真菌治疗的趋势。•将来探讨新的诊断方法将主要集中在未确定IFD人群。谢谢！