血液透析的抗凝.

血液净化的抗凝治疗郭晓玲血液净化抗凝治疗的工作流程评估治疗前凝血状态明确抗凝剂的使用禁忌选择抗凝剂种类选择抗凝剂剂量监测凝血状态处理并发症调整剂量一、评估血液净化治疗前患者的凝血状态评估患者出血性疾病发生的风险1、有无血友病等遗传性出血性疾病。2、是否长期使用华法林等抗凝血药物或抗血小板药物。3、既往存在消化道溃疡、肝硬化、痔疮等潜在出血风险的疾病。4、严重创伤或外科手术后24小时内。评估患者临床上血栓栓塞性疾病发生的风险1、患有糖尿病、系统性红斑狼疮、系统性血管炎等伴有血管内皮损伤的基础疾病。2、既往存在静脉血栓、脑血栓、动脉栓塞、心肌梗死等血栓栓塞性疾病。3、有效循环血容量不足，低血压。4、长期卧床。5、先天性抗凝血酶Ⅲ缺乏或合并大量蛋白尿导致抗凝血酶Ⅲ从尿中丢失过多。6、合并严重的创伤、外科手术、急性感染。血浆凝血酶原时间测定PT9.4-12.5s国际标准化比值INR0.72-1.15活化部分凝血活酶时间测定APTT23.3-38.1s血浆纤维蛋白原测定Fib2.00-6.00g/l凝血酶时间测定TT11.00-18.00s抗凝血酶III测定AT80-130%二、凝血指标的检测与评估1、外源性凝血系统状态的评估选择性检测凝血酶原时间（PT）、凝血酶原活动度或国际标准化比值（INR）。延长：提示外源性凝血系统的凝血因子存在数量或质量的异常，或血中存在抗凝物质；缩短：提示外源性凝血系统活化，易于凝血、发生血栓栓性疾病。2、内源性凝血系统状态的评估选择性检测部份凝血活酶时间（APTT）、凝血时间（CT）或活化凝血时间（ACT）延长：提示内源性血系统的凝血因子存在数量或质量的异常，或血中存在抗凝物质；缩短：提示内源性凝血系统活化，血液高凝状态。3、凝血共同途径状态的评估如果患者上述各项指标均延长，则提示患者的凝血共同途径异常或血中存在抗凝物质。此时应检测纤维蛋白原（FIB）和血酶时间（TT）。如果FIB水平正常，则提示血中存在抗凝物质或FIB功能异。4、血小板活性状态的评估如果血小板数量减少伴出血时间延长提示患者止血功能异常，易于出血；如果血小板数量增多伴出血时间缩短提示血小板易于发生粘附、聚集和释放反应，易于产生血小板性血栓；对于单位时间内血小板数量进行性降低的患者，推荐检测血浆血小板膜糖蛋白-140或血中GMP-140阳性血小板数量，以便明确是否存在血小板活化。不能检测上述2项指标时，如果患者伴有血浆D-双聚体水平升高，也提示血小板活化。三、抗凝剂的使用禁忌肝素或低分子肝素1、患者既往存在肝素或低分子肝素过敏史2、患者既往曾诊断过肝素诱发的血小板减少症(HIT)3、合并明显出血性疾病4、推荐检测患者血浆抗凝血酶Ⅲ活性，对于血浆抗凝血酶Ⅲ性＜50%的患者，不宜直接选择肝素或低分子肝素；应适当补充抗凝血酶Ⅲ制或新鲜血浆，使患者血浆抗凝血酶Ⅲ活性≥50%后，再使用肝素或低分子肝素。肝素的作用机制是通过与抗凝血酶Ⅲ结合而加速对凝血酶等的灭活枸橼酸钠1、严重肝功能障碍。2、低氧血症（动脉氧分压＜60mmHg）和/或组织灌注不足。3、代谢性碱中毒、高钠血症。阿加曲班合并明显肝功能障碍不宜选择阿加曲班。四、抗凝剂的剂量理想抗凝目标：1不影响全身凝血系统2应用最小剂量的抗凝剂，保证血液透析正常运行理想的抗凝剂的特点：1用量小，维持体外循环有效时间长2不影响血滤器膜的生物相容性3抗血栓作用强4出血危险小5药物作用时间短，且局限于滤器内6监测简便易行，适合床边使用7长期使用无全身副作用8可有相应的拮抗药普通肝素临床上没有出血性疾病的发生和风险；没有显著的脂代谢和骨代谢的异常；血浆抗凝血酶Ⅲ活性在50%以上；血小板计数、血浆部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、国际标准化比值、D-双聚体正常或升高的患者。普通肝素剂量血液透析、血液滤过或血液透析滤过一般首剂量0.3～0.5mg/kg，追加剂量5～10mg/h，间歇性静脉注射或持续性静脉输注（常用）；血液透析结束前30min停止追加。应依据患者的凝血状态个体化调整剂量。血液灌流、血浆吸附或血浆置换一般首剂量0.5～1.0mg/kg，追加剂量10～20mg/h，间歇性静脉注射或持续性静脉输注（常用）；预期结束前30min停止追加。肝素剂量应依据患者的凝血状态个体化调整。低分子肝素对于临床上没有活动性出血性疾病，血浆抗凝血酶Ⅲ活性在50%以上，脂代谢和骨代谢的异常程度较重，血小板数量基本正常，或血浆部分凝血活酶时间、凝血酶原时间和国际标准化比值轻度延长具有潜在出血风险的患者。低分子肝素剂量一般给予60～80IU/kg静脉注射。血液透析、血液灌流、血浆吸附或血浆置换的患者无需追加剂量；CRRT患者可每4～6小时给予30～40IU/kg静脉注射，治疗时间越长，给予的追加剂量应逐渐减少。枸橼酸钠、阿加曲班、无抗凝剂对于临床上存在明确的活动性出血性疾病，有明显的出血倾向，血浆部分凝血活酶时间、凝血酶原时间和国际标准化比值明显延长的患者。枸橼酸钠用于血液透析、血液滤过、血液透析滤过或CRRT.临床常用的一般给予4%枸橼酸钠为例，4%枸橼酸钠180ml/h滤器前持续注入，控制滤器后的游离钙离子浓度0.25～0.35mmol/L；在静脉端给予0.056mmol/L氯化钙生理盐水（10%氯化钙80ml加入到1000ml生理盐水中）40ml/h，控制患者体内游离钙离子浓度1.0～1.35mmol/L；直至血液净化治疗结束。重要的是，临床应用局部枸橼酸抗凝时，需要考虑患者实际血流量、并应依据游离钙离子的检测相应调整枸橼酸钠（或枸橼酸置换液）和氯化钙生理盐水的输入速度。阿加曲班血液透析、血液滤过、血液透析滤过或CRRT一般首剂量250μg/kg、追加剂量2μg/(kg·min)，或2μg/(kg·min)持续滤器前输注；CRRT患者给予1～2μg/(kg·min)持续滤器前输注；血液净化治疗结束前20～30分钟停止追加。应依据患者血浆部分活化凝血酶原时间的监测来调整剂量。无肝素抗凝血液透析、血液滤过、血液透析滤过或CRRT血液净化实施前给予40mg/L的肝素生理盐水预冲、保留20min后，再给予生理盐水500ml冲洗；血液净化治疗过程每30～60min，给予100～200ml生理盐水冲洗管路和滤器。我科无肝素循环方法:50mg肝素+500ml生理盐水密闭式超滤30min，流量200ml/mim,再给予生理盐水250ml冲洗.对于以糖尿病肾病、高血压性肾损害等疾病为原发疾病，临床上心血管事件发生风险较大，而血小板数量正常或升高、血小板功能正常或亢进的患者，推荐每天给予抗血小板药物作为基础抗凝治疗。对于长期卧床具有血栓栓塞性疾病发生的风险，国际标准化比值较低、血浆D-双聚体水平升高，血浆抗凝血酶Ⅲ活性在50%以上，推荐每天给予低分子肝素作为基础抗凝治疗。五、抗凝治疗的监测血液净化过程中凝血状态的监测主要是为了评估患者血液净化过程中体外循环是否达到充分抗凝、患者体内凝血状态受到抗凝剂影响的程度以及是否易于出血。不仅要监测体外循环管路中的凝血状态（静脉端），而且还要监测患者全身的凝血状态（动脉端），两者结合才能全面地判断血液透析过程中的凝血状态。不同抗凝剂的检测指标以肝素作为抗凝剂时，推荐采用活化凝血时间（ACT）进行监测；也可采用部份凝血活酶时间（APTT）进行监测。理想的状态应为血液净化过程中，从血液净化管路静脉端采集的样本的ACT/APTT维持于治疗前的1.5～2.5倍，治疗结束后从血液净化管路动脉端采集的样本ACT/APTT基本恢复治疗前水平。以低分子肝素作为抗凝剂时，可采用抗凝血因子Ⅹa活性进行监测，但抗凝血因子Ⅹa活性不能即时检测，临床指导作用有限。以枸橼酸钠、阿加曲班作为抗凝剂时可采用部份凝血活酶时间（APTT）进行监测，同肝素。监测时机对于第一次进行血液净化的患者，推荐进行血液净化治疗前、治疗过程中和结束后的全面凝血状态监测，以确立合适的抗凝剂种类和剂量。对于某个患者来说，每次血液净化过程的凝血状态差别不大；因此一旦确定患者的抗凝药物种类和剂量，则无需每次血液净化过程都监测凝血状态，仅需要定期（1～3个月）评估。体外循环促进凝血的因素※低血容量※高血细胞比容※高超滤率※透析通路再循环※透析中血液或血液制品的输注※透析中脂肪制剂的输注※使用动静脉壶（空气暴露，气泡形成，血液振荡）※血流量不稳定六、抗凝治疗的并发症与处理抗凝不足1、透析器和管路凝血；2、透析过程中或结束后发生血栓栓塞性疾病出血抗凝剂本身的药物不良反应抗凝剂本身的药物不良反应1、肝素诱发的血小板减少症（HIT）病因：机体产生抗肝素-血小板4因子复合物抗体所致。诊断：应用肝素类制剂治疗后5～10日内血小板下降50%以上或降至10万/μl以下，合并血栓、栓塞性疾病（深静脉最常见）以及HIT抗体阳性可以临床诊断HIT；停用肝素5～7日后，血小板数可恢复至正常则更支持诊断。治疗：停用肝素类制剂，并给予抗血小板、抗凝或促纤溶治疗，预防血栓形成；发生HIT后，一般禁止再使用肝素类制剂。HIT发生后100天内，再次应用肝素或低分子肝素可诱发伴有全身过敏反应的急发性HIT。2、高脂血症、骨质脱钙病因：长期使用肝素或低分子肝素所致。与肝素相比，低分子肝素较少发生。预防与处理：在保障充分抗凝的基础上，尽可能减少肝素或低分子肝素剂量；对存在明显高脂血症和骨代谢异常的患者，优先选择低分子肝素；给予调脂药物、活性维生素D和钙剂治疗。小结抗凝技术是血液透析治疗成功的重要组成部分。针对长期透析的病人的抗凝最重要的是“个体化”抗凝。肝素、低分子肝素和无肝素透析三种是目前主要的透析抗凝方法。应重视抗凝带来的副作用。