行业指南暴露量-效应关系--研究设计数据分析和注册申请(I)

发布日期20070620栏目化药药物评价非临床安全性和有效性评价标题行业指南：暴露量-效应关系--研究设计、数据分析和注册申请（I）作者王庆利审校部门正文内容审评四部王庆利审校行业指南暴露量-效应关系——研究设计、数据分析和注册申请（I）美国卫生与人类服务部食品药品监督管理局药品评审和研究中心（CDER）生物制品评审和研究中心（CBER）2003年4月CP目录I.前言II.背景III.药物开发和注册申请A.支持药物发现和开发过程的资料B.支持确定安全性和疗效的资料IV.剂量-浓度-效应关系和效应时间关系A.剂量-时间关系和浓度-时间关系B.浓度-效应关系：2种方法V.暴露量-效应研究的设计A.群体暴露量-效应关系与个体暴露量-效应关系的比较B.暴露量-效应研究设计C.测定全身暴露量D.测量效应VI.建立暴露量-效应关系模型A.一般考虑B.建立模型的策略VII.申报资料：暴露量-效应研究报告参考文献附录A：相关指南附录B：综合考虑了PK-PD的儿科研究决策树本指南反映了当前食品药品监督管理局（FDA）对这个问题的考虑。它不给任何人也不代表任何人创造或赋予任何权力，也不约束FDA或公众。如果其他措施满足适用法令法规的要求，那么也可采用其他措施。如果要讨论其他措施，请与负责落实本指南的FDA工作人员联系。如果找不到相应的FDA工作人员，请拨打本指南标题页上列出的电话号码。I.前言本文件向研究性新药（IND）申办者和新药申请（NDA）的申请者或生物制品许可证申请（BLA）的申请者，提供了暴露量-效应资料在药物（包括治疗性生物制品在内）开发中的应用方面的建议。可以将它和国际协调会议（ICH）E4关于“支持药物注册的剂量-效应资料”的指南和其他相关指南一起考虑（见附录A）。本指南描述了(1)暴露量-效应研究在审批决定中的应用，(2)在暴露量-效应研究设计中为了保证资料有效需要考虑的重要问题，(3)在建立暴露量-效应模型的过程中进行前瞻性计划和数据分析的策略，(4)将暴露量-效应关系评价整合进药物开发的全部阶段，以及(5)暴露量-效应研究报告的格式和内容。虽然本指南的目的不是要全面列出暴露量-效应关系可起到重要作用的所有情况，但是的确提供了在什么情况下这些资料可能有价值的实例范围。FDA的指南文件，包括本指南，不是要制订法律上的强制性义务。相反，这些指南只是陈述了当前FDA对某个专题的看法，只应被视为建议，除非引用了专门的法规性或法令性要求。FDA指南中所用的“should”一词的意思是“建议什么”或“推荐什么”，而不是“要求什么”。II.背景对关于药物安全性和有效性的任何决定而言，暴露量-效应资料都是核心资料。也就是说，只有在认识了有利效应和不利效应与确定的暴露量的关系时，才能判断药物是否安全有效。有些情况一般涉及耐受性非常好、剂量相关性毒性很小的药物，在这些情况下，可以有效地、安全地使用这些药物，单剂给药就可达到暴露量-效应曲线的平台部分，几乎不需要校正个体中的药代动力学（PK）影响或其他影响。但是在大多数情况下，对毒性较大的药物，要根据对某个具体剂量时的有利效应和不利效应的权衡，决定其临床应用。有时对此类药物，可以逐渐增加剂量到起效或不能耐受为止。但是在大多数情况下，重要的是获得有利效应和不利效应群体暴露量-效应关系的资料，和获得怎样以及是否能够对群体中的不同子集调整暴露量的资料。从历史上看，药物开发者在确定不同群体中剂量对血浓度的关系方面，已经比较成功，这样就为假设全身浓度-效应关系没有改变的情况下，因人口统计学亚组中的PK差异或消除功能受损（比如肝病或肾病）亚组中的PK差异而做的剂量调整提供了根据。对明确血浓度和药效学（PD）效应之间的关系的关注程度以及对这些浓度-效应（通常称为PK-PD）关系中的人群子集中的可能差异的关注程度还远远不够。这些是至关紧要的，就像在黑人群体和白人群体之间所显示的那样，在有效性和安全性两个方面，血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂的效应都不同。鉴于本指南的目的，我们使用了范围更广的术语暴露量来指剂量（进入人体的药物）和血浆及其他生物液中的即刻或累积的药物浓度的不同指标（比如Cmax、Cmin、Css、AUC）。同样，效应指的是药物药理学效应的直接测量结果。效应包括广范的终点或生物标志物，范围从临床上关系不大的生物标志物（比如受体结合率）到推测的机制作用（比如ACE抑制率），到可能的或公认的替代指标（比如对血压、脂质或心输出量的影响），以及到整个范围的与疗效或安全性相关的短期临床效应或长期临床效应。本暴露量-效应指南关注的是人体研究，但是动物药理学/毒理学研究中的暴露量-效应资料，也是所计划的药物开发过程非常有价值的组成部分（Peck1994;Lesko2000）。III.药物开发和注册申请本节描述了暴露量-效应关系在药物开发和审批决定中可能的用途。举例说明的目的不是要把所有情况都包括在内，而是说明要更好地认识暴露量-效应关系的意义。我们建议申办者参考其他讨论暴露量-效应关系应用的ICH指南和FDA指南（见附录A）。A.支持药物发现和开发过程的资料根据体外受体结合蛋白知识和在动物中发现的药效学效应知识，许多被认为在治疗人类疾病时有潜在价值的药物被引入开发阶段。除了描述药物在人体中的耐受性和PK以外，1期和2期研究还可用来探讨暴露量（不管是剂量还是浓度）对效应（比如非临床性生物标志物、可能有效的替代终点或短期的临床效应）的关系，来(1)将动物研究结果和人类研究结果联系起来，(2)提供证据说明假定的机制受到了药物的影响（概念验证，proofofconcept），(3)提供证据说明对机制的影响产生了预期的短期临床转归（更多的概念验证），或者(4)为设计按有用的剂量范围进行最初的临床终点试验提供指导。效应的大小和效应的时程对选择剂量、给药间隔和监测方法，甚至对决定开发什么剂型（比如控释剂型），都是至关重要的。暴露量-效应数据和PK数据还能确定造成剂量变化和给药方案变化的患者内在因素和外在因素。B.支持确定安全性和疗效的资料除了能够有助于设计有良好对照的研究以明确药物有效性以外，根据研究设计和终点，暴露量-效应研究还能：-是有良好对照的临床研究，有些情况下是特别有说服力的研究，可提供大量的有效性证据（如果研究的是临床终点或可接收的替代终点）-在已充分认识作用机制的情况下（比如使用对非常明确的生物标志物/替代指标的影响作为终点的情况下），增加支持疗效的证据的分量-在其他情况下有效性早已十分明确、并且研究表明PK-PD关系与已经明确的情况相仿时，或研究表明PK-PD关系与已经明确的情况的可解释方式不同时，支持批准不同的剂量、给药方案或剂型，或支持批准将药物用于不同的人群，或者有些情况下为批准这些情况提供主要证据一般情况下，暴露量-效应资料在明确疗效时的作用越关键，那么从妥当的并且有良好对照的研究中获得这些资料也越关键（见21CFR314.126），不管研究的终点时什么。因此，我们建议对关键研究(1)要预先确定假说/目的，(2)要使用恰当的对照组，(3)要利用随机分组，来保证治疗组的可比性，尽可能地减少偏倚，(4)要用意义明确的可靠的方法评价效应变量，以及(5)要用其他方法来尽可能地减少偏倚。与此相反，本文件所探讨的暴露量-效应研究中，有些包括了对非随机的数据集的分析，在该分析中研究了志愿者或患者的暴露方式与其转归之间的联系。通常这些分析最初是探索性的，但是和其他临床试验数据一起，可以提供对暴露量-效应关系另外的认识，尤其是在志愿者或患者不能被随机分入不同的暴露组的情况下，比如在比较人口统计学亚组中的效应时。1.提供有效性和/或安全性的主要证据剂量-效应研究是一种妥当的并且有良好对照的试验，能够提供有效性的主要临床证据。剂量-效应研究是信息量特别丰富的设计，能够观察不同剂量时的受益和风险，因此使得能在选择剂量时权衡受益和风险。剂量-效应研究有助于确保不使用过大的剂量（大于那些可提高疗效的剂量），对意料之外的和未被认识的剂量相关性毒性提供了一定的保护作用。比如，一般情况下卡托普利是一个耐受性良好的药物，但是也可导致剂量相关性粒细胞缺乏症和浓度相关性粒细胞缺乏症。如果能较早的认识到每日剂量没有必要超过75-150mg，认识到肾功能受损可以引起大量的蓄积，也就有可能会避免大多数的粒细胞缺乏症病例的出现。有些情况下剂量-效应研究特别有说服力，能够包括内部一致的要素，根据研究的规模和结果，这些要素可以允许依靠单项临床疗效研究作为有效性的证据。任何剂量-效应研究都包括几种比较（比如每个剂量和安慰剂的比较、每个剂量和较低剂量的比较）。如果这些效应的排序一致（比如最有说服力的情况是，几个剂量与安慰剂显著不同，并且，随着剂量的增加效应也增加），则说明至少内部（研究自身内部）是可重现的，减低了某个明显的效应是偶然出现的可能性。原则上，如果能够确定统计学上在多个剂量之间有某种显著趋势（上升趋势），那么并不一定能检测出剂量之间配对比较的统计学显著差异，就象在ICHE4剂量-效应指南中所述的那样。但是如果试验的最小剂量是要推荐的剂量，那么也许最好要有另外关于该剂量的数据。有些情况下将全身暴露量水平测量结果（比如血浆药物浓度）作为剂量-效应研究的一部分，可以另外提供有意义的资料。在某个指定剂量与血浆浓度相关性很差、使现有的浓度效应关系模糊不清的情况下，全身暴露量数据尤其有用。在个体之间的药代动力学变异程度大或剂量和血浆药物浓度之间存在非线性关系时，可以出现这种情况。在下列情况下血浓度也可有所帮助(1)母药和代谢产物都有活性，(2)不同的暴露量指标（比如Cmax、AUC）提供的暴露量与疗效或安全性之间的关系不同，(3)在剂量-效应研究中固定剂量的数量有限，以及(4)效应变异很大，有助于探讨效应变异的根本原因。2.为主要的疗效研究提供支持暴露量-效应资料能够支持安全性和/或疗效的主要证据。在某些情况下，暴露量-效应资料能够提供重要的认识，这些认识使得能够更好地理解临床试验数据（比如根据对全身浓度-效应关系的认识和达到的浓度对临界结果进行解释时）。理论上，在这种情况下要进一步对解释进行检验，但是有些情况下这些资料可以支持批准。即使是临床数据有说服力的情况下，也可能有能够用暴露量-效应数据解决的安全性顾虑。例如，观察到即使是对血浆浓度升高的患者（比如代谢异常者或在某项研究中使用其他药物的患者），总体看来或就某个特定的顾虑（比如QT延长）而言毒性都没有使这种情况增加，也许可以打消人们的顾虑。这样暴露量-效应数据就能够增加可接受的风险/受益关系证据的分量，能够支持批准。暴露量-效应数据也可用来理解或支持临床试验中所提出的亚组差异的证据，也可以用来明确协变量的关系，这些关系可以解释所见的亚组中的效应差异，增加这些差异的可信性。使用短期生物标志物或替代终点的暴露量-效应数据，有时就不必进一步从临床终点暴露量-效应研究得到的暴露量-效应数据。例如，假如能够说明超过某个特定的剂量或浓度时短期效应不会增高，那么也许就没有理由在临床试验中探讨更大的剂量或浓度。同样，使用生物标志物的短期暴露量-效应研究也可以用来评价临床试验中所见的早期效应（比如首剂效应）。3.支持新的目标人群、在亚群中的应用、剂量/给药方案、剂型和给药途径有时在没有进一步的临床数据的情况下，可以用暴露量-效应资料来证明对某个已充分认识的（即暴露量-效应曲线的形状是已知的）短期临床终点或药效学终点而言，浓度-效应关系相仿（或按某种明确的方式发生了变化），来支持药物在新的目标人群中的应用。同样，这方面的资料有时能够支持剂量或给药间隔变化的安全性或有效性，或PK效应明确的剂型或制剂改变的安全性或有效性，其做法是用这方面的资料评价上述变化所造成的浓度改变的后果。有些情况下，如果来自某个人群（比如儿科人群和成人相比）、剂型（比如由于药物摄入速度发生的变化）或给药途径等情况下，母药和活性代谢产物的组合情况发生了变化，那么在没有进一步的临床试验的情况下，可以用额外的使用短期终点的暴露量-效应数据，支