表皮生长因子促进糖尿病足创面愈合的研究进展

表皮生长因子促进糖尿病足创面愈合的研究进展摘要：近年来，糖尿病足溃疡成为慢性创面的一个重要组成部分，也是导致下肢截肢的因素之一，糖尿病足溃疡给病人带来了极大的痛苦，同时也给患者带来了沉重的经济负担，其花费高，治愈困难，给我们的临床工作带来了极大的挑战。甲壳素有促进创面愈合的作用，特别对于慢性创面（例如糖尿病足创面）的作用更为明显。研究证明表皮生长因子（EGF）有促进创面愈合的作用，同时也能促进糖尿病创面的愈合。关键词：糖尿病足表皮生长因子创面愈合糖尿病足根据世界卫生组织（WHO）定义：糖尿病足是指糖尿病患者由于合并神经病变及各种不同程度末梢血管病变而导致下肢感染、溃疡形成和（或）深部组织的破坏。糖尿病足是一种严重危害人体健康的慢性终身代谢疾病[1-3]流行病学调查研究表明：糖尿病足的问题中，严重后果是足溃疡和截肢。大约85%的糖尿病患者截肢之前都有足部溃疡，50%-70%的糖尿病患者截肢时都有坏疽，合并感染者占20%-50%。糖尿病足的发病机理：（1）糖尿病患长期处于高血糖状态，血液粘稠度增加，导致血管变硬、变脆、增厚，血液供给不足；另一方面，血液粘稠度增加还导致血管炎症，这些原因，会导致血管形成血栓，造成血管产生闭塞现象，导致血液供给严重缺失，器官营养不良、代谢不畅，如果身体组织器官长处于这种状态，很容易导致器官司坏死，这种状况在足部发生的尤为严重，形成足部坏死。（2）血管损伤和闭塞，还会使神经组织营养缺乏进而损伤神经组织。神经组织受损后可引起局部感觉障碍，容易导导致烫伤和磕碰伤，这些微小的创伤即可引起感染，伤口会迅速扩展糖尿病足的危险因素包括：（1）糖尿病周围神经病变。糖尿病周围神经病变（DPN）是导致DF发生的最常见的危险因素。神经病变多呈袜套样分布的感觉异常甚至感觉缺失，使患者对温度、疼痛、压力等的保护觉减弱或者丧失，在有烫伤、异物、创伤等外界因素的作用下，缺失保护觉的足就会发生足部溃疡。神经病变使足部血流调节障碍及足部皮肤出汗和温度调节异常，造成皮肤干燥、皲裂、皮肤裂口则成为微生物感染的入口，从而发生了糖尿病足。（2）糖尿病周围血管病变。糖尿病周围血管病变（PAD）是糖尿病足和截肢发生的独立危险因素。PAD主要累及下肢动脉，特别是膝以下腘动脉、胫后动脉、腓动脉等，这些动脉会出现动脉粥样硬化斑块、血栓形成，造成官腔狭窄、闭塞，致使远端肢体缺血、缺氧。（3）其它包括微血管病变、代谢因素、吸烟、高血压等。糖尿病足的症状：(1)症状：1、间歇性跛行，为下肢的早期表现，下肢缺血使肌肉供血不足，行走一段距离后下肢乏力，劳累及麻木。重者有小腿腓肠肌疼痛，停止行走或休息后可使症状缓解。2、休息痛，是病变的中期表现，当病变发展，下肢缺血加重，不行走也发生疼痛，称为静息痛。这种疼痛大多局限在趾或足远端，夜间尤甚，卧位时疼痛加剧，下肢垂下可有缓解。3、肢端溃疡坏疽，有三种类型：Ⅰ、湿性坏疽、Ⅱ干性坏疽、Ⅲ混合性坏疽。(2)体征：足背及胫后动脉波动减弱或消失。局部皮肤营养不良，毛发脱落，皮温降低，色泽异常，足抬高苍白，下垂后红紫。皮肤干燥，角化，裂隙，出汗减少，痛觉减弱。糖尿病足常用的分级方法为wagner分级法，方法如下：（1）0级——指的是有发生溃疡高度危险因素的足，有发生足溃疡危险因素的足，目前无溃疡。（2）1级——足皮肤表面溃疡，临床上无感染。突出表现为神经性溃疡。这种溃疡好发生于足突出部位即压力承受点，如足跟部、足或趾底部，溃疡被胼胝包围。（3）2级——较深的、穿透性溃疡，常合并软组织感染，但无骨髓炎或深部脓肿，溃疡部位可存在一些特殊的细菌，如厌氧菌、产气菌。较深的溃疡，常合并软组织炎（CELLULITIS），无脓肿或骨的感染。（4）3级深部溃疡，常影响到骨组织，并有深部脓肿或骨髓炎。（5）4级——特征为缺血性溃疡，局部的或足特殊部位的坏疽。通常合并神经病变。没有严重疼痛的坏疽即提示有神经病变。坏死组织的表面可有感染。（6）5级——坏疽影响到整个足。大动脉阻塞起了主要的病因学作用，神经病变和感染也影响。全部坏疽。糖尿病足的治疗：1.基础治疗。严格控制血糖，积极纠正心、脑、肾等基础疾病及影响糖尿病足创面愈合的各种不良因素。2.局部清创：清除坏死组织，对坏死组织进行切开排脓。3.抗感染治疗。糖尿病足由于病人抵抗力低，极易感染，因此需要抗感染治疗，首先用光谱抗生素治疗，待病灶分泌物细菌培养结果出来后改用敏感抗生素。4.缺血性足溃疡的治疗。缺血不是很严重的，可采用内科保守治疗，使用扩血管药物;对于缺血严重，血管病变严重者，可采用介入治疗；对于坏疽患者，必要时行截趾或截肢。5.神经性足溃疡的治疗。90%的神经性溃疡可以通过保守治疗而愈合，关键是减轻足的压力负荷，可利用特殊的矫形鞋子或矫形器来改变患者足部的压力；改善神经功能。6．Charcot关节病的治疗：主要是长期制动，可以应用支架，支架可以使病变的关节制动，改变和纠正神经病变所致的足部压力异常。7.截肢。积极治疗仍发生肢体坏疽，应及时予以截肢。表皮生长因子糖尿病足的创面愈合过程是一个十分复杂的生理学过程，多种生长因子（如神经生长因子[1]、碱性成纤维细胞生长因子及血小板生长因子等）有促进创面愈合的作用，表皮生长因子（EGF）就是其中的一种。表皮生长因子是美国的Cohen和Montalcini于1962年在小鼠的颌下腺中发现的一种活性成分，在人类，表皮生长因子有53个氨基酸残基，3个二硫键，质量6216u[2]。EGF对多种组织来源的上皮细胞都有很强的促分裂和增殖活性，可加快上皮再生速度，EGF与靶细胞膜上EGFR结合后发挥生物学效应。EGF与其受体（EGFR）结合可激活直接调控或诱导细胞增殖的调节生长基因，参与体表创面愈合过程，发挥其重要的生物学活性和生理学功能，并且为表皮的再生更新所必须。EGF受体（EGFR）是具有配体介导的酪氨酸激酶活性的多功能跨膜糖蛋白，是定位于人体第7号染色体短臂的原癌基因C-erbB-1的表达产物，分子量为170ku。除造血系统外，EGFR几乎存在于人体的所有组织中[3]，其中以上皮细胞、成纤维细胞及内皮细胞的细胞膜上为主。EGF与细胞膜上的EGF受体特异性的结合后，激活酪氨酸残基特异性的蛋白激酶从无活性状态转化为活性状态，将信号传导至细胞内，诱发DNA合成，促使细胞周期过渡至M期，启动细胞有丝分裂，发挥细胞增殖的作用。EGF可通过自分泌与旁分泌的机制影响着创面愈合的进程。EGF除了促分裂增殖总用外，还可以促进上皮细胞、内皮细胞及成纤维细胞迁移。这些细胞的迁移在创伤愈合中有重要作用[4]。EGF还可以增加其它内源性生长因子如转化生长因子、血小板衍生生长因子的合成来发挥作用。BrownGL通过研究发现在需要修复的局部组织内EGF会明显积聚，这一反应被认为有利于创面的早期快速修复[5]，同时也表明：EGF不但可以明显促进创面的愈合，而且对一些难愈合的创面作用更佳[6]。SanzGarciaS,SantosHerederoX等通过动物实验表明EGF通过与细胞膜的EGF受体相结合形成受体-EGF复合物，经过自磷酸化等一系列生化反应诱导和直接调控细胞增殖的重要基因，启动创面修复的过程[7]。因EGF还可促进血管形成及上皮再生，改善局部血血环不足状态，所以对各种原因造成的慢性溃疡创面有治疗作用。此外，EGF可以促进肝细胞的分裂和增殖，与肝再生和创伤修复关系密切；EGF可经自分泌或旁分泌的方式对气道上皮细胞的功能进行调控；通过影响睾丸发育和精子发生等作用来影响生殖系统；可以促进角膜的损伤修复；对神经系统和消化系统也有一定的影响作用[8]。根据已有的研究结果，表皮生长因子具有促进创面愈合的作用，其促进创面愈合的具体机制，还有待于进一步的研究。参考文献1李仕明.中华医学会糖尿病学会全国第一届糖尿病足专业学术会议纪要[J].中国糖尿病杂志,1996,4(1):60-61.2ApelqvistJ，BakkerK，vanHoutumWH，etal．Internationalconsensusandpracticalguidelinesonthemanagementandthepreventionofthediabeticfoot[J]．InternationalWorkingGroupontheDiabeticFoot.DiabetesMetabResRev,2000,16(Suppl1):S84-S92.3SinghN,ArmstrongDG,LipskyBA.Lipsky.Preventingfootulcersinpatientswithdiabetes[J].JAMA,2005,293(2):217-228.1李炳辉，邹新华，籍胤玺等.神经生长因子在糖尿病足创面组织中的表达，中华损伤与修复杂志【J】.2010，5（5）:22-242GONULB,ERDOGAND,OZOGULC,etal,EffectofEGFdosageformsonalkaliburnedcornealwoundhealingofmice[J].Burns,1995,21(1):7-10.3叶榕，表皮生长因子受体及其临床应用，医学新知识杂志2008年第18卷第3期4GibbsS,SilvaPintoAN,MurliS,etal.Epidermalgrowthfactorandkerationocytegrowthfactordifferentiallyregulateepidermalmigrationg,growth,anddifferentiaion[J].WoundRepairRegen,2008,8(3):1925BrownGL.Enhancementofwoundhealingbytopicaltreatmentwithepi-dermalgrowthfactortor.NewEnglJMed,1989,321(5):76-796SanzGarciaS,SantosHerederoX,IzquierdoHernandezA,etal.Experimentalmodelforlocalapplicationofgrowthfactorsinskinre-epithelialisation.ScandJPlastReconstrSuraHandSura2000.34(3).199-2067BrownGL.Stimulationofhealingofchonicwoundsbyepidermalgrowthfactor.Plast.PlastReconstrSurg,1991,81:1918宋丹，方秀斌表皮生长因子的研究进展，解剖科学进展，2002第8卷第4期。