表观遗传学

表观遗传学：营养之间的新桥梁与健康摘要：营养成分能逆转或改变表观遗传现象，如DNA甲基化和组蛋白修饰，从而改变表达与生理和病理过程，包括胚胎发育，衰老，和致癌作用有关的关键基因。它出现营养成分和生物活性食物成分能影响表观遗传现象，无论是催化DNA直接抑制酶甲基化或组蛋白修饰，或通过改变所必需的那些酶反应底物的可用性。在这方面，营养表观遗传学一直被看作是一个有吸引力的工具，以预防儿科发育疾病和癌症以及延迟衰老相关的过程。在最近几年，表观遗传学已成为广泛的疾病，例如2型糖尿病的新出现的问题糖尿病，肥胖，炎症，和神经认知障碍等。虽然开发治疗或预防发现的可能性这些疾病的措施是令人兴奋的，在营养表观遗传学当前的知识是有限的，还需要进一步的研究来扩大可利用的资源，更好地了解使用营养素或生物活性食品成分对保持我们的健康和预防疾病经过修改的表观遗传机制。介绍：表观遗传学可以被定义为基因的体细胞遗传状态，从不改变染色质结构产生的表达改变的DNA序列中，包括DNA甲基化，组蛋白修饰和染色质重塑。在过去的几十年里，表观遗传学的研究主要都集中在胚胎发育，衰老和癌症。目前，表观遗传学在许多其它领域，如炎症，肥胖，胰岛素突出抵抗，2型糖尿病，心血管疾病，神经变性疾病和免疫疾病。由于后生修饰可以通过外部或内部环境的改变因素和必须改变基因表达的能力，表观遗传学是现在被认为是在不明病因的重要机制的许多疾病。这种诱导表观遗传变化可以继承在细胞分裂，造成永久的保养所获得的表型。因此，表观遗传学可以提供一个新的框架为寻求病因在环境相关疾病，以及胚胎发育和衰老，这也是已知受许多环境因素的影响。在营养领域，表观遗传学是格外重要的，因为营养物质和生物活性食物成分可以修改后生现象和改变的基因的表达在转录水平。叶酸，维生素B-12，甲硫氨酸，胆碱，和甜菜碱可以影响通过改变DNA甲基化和组蛋白甲基化1-碳代谢。两个代谢物的1-碳代谢可以影响DNA和组蛋白的甲基化：S-腺苷甲硫氨酸（的AdoMet）5，这是一个甲基供体为甲基化反应，并S-腺苷高半胱氨酸（的AdoHcy），这是一种产物抑制剂的甲基化。因此，理论上，任何营养素，生物活性组件或条件可影响的AdoMet或的AdoHcy水平在组织中可以改变DNA和组蛋白的甲基化。其他水溶性维生素B像生物素，烟酸和泛酸也发挥组蛋白修饰重要的作用。生物素是组蛋白生物素化的底物。烟酸参与组蛋白ADPribosylation如聚（ADP-核糖）的基板聚合酶作为以及组蛋白乙酰为底物Sirt1的，其功能作为组蛋白乙酰化酶（HDAC）（1）。泛酸是的一部分辅酶A以形成乙酰CoA，这是乙酰基的中组蛋白乙酰化的源。生物活性食物成分直接影响酶参与表观遗传机制。例如，染料木黄酮和茶儿茶素会影响DNA甲基（转移酶）。白藜芦醇，丁酸盐，萝卜硫素，和二烯丙基硫化物抑制HDAC和姜黄素抑制组蛋白乙酰转移酶（HAT）。改变酶activit这些化合物可能我们的有生之年通过改变基因表达过程中影响到生理和病理过程。在这次审查中，我们更新了关于最新知识营养表观遗传学，这将是一个有助于理解如何营养素有助于我们的健康。知识的现状DNA甲基化DNA甲基化，它修改在CpG二残基与甲基的胞嘧啶碱基，通过转移酶催化和通过改变染色质结构调节基因表达模式。目前，5个不同的转移酶被称为：DNMT1，DNMT2转移酶3A，DNMT3B和DnmtL。DNMT1是一个维护转移酶和转移酶图3a，3b和L分别从头转移酶。DNMT2的功能尚不明确。通过在我们的一生，营养成分影响这些转移酶和生物活性食物成分可以改变全球DNA甲基化，这是与染色体完整性以及genespecific启动子DNA甲基化，这是密切相关的相关联基因表达。此外，这些转移酶一起工作与酶催化其它后生现象，并改变这些酶的活性可以是参与的各种疾病的发展。与DNA甲基化反应相比，DNA去甲基化过程还没有得到很好划定。然而，该DNA。目前去甲基化的机制被选中，是因为DNA去甲基化是胚胎发育过程中细胞过程的重要和干细胞分化。几个候选机制如下提示：1）碱基切除修复由5-甲基胞嘧啶启动DNA糖基化酶;2）由5-MC脱氨酶可以转换5-MC为T，和G/Tmismatch耦合活动发起碱基切除修复DNA糖基化酶，纠正了G/T不匹配;3）核苷酸切除修复，去除甲基化CpG二核苷酸;4）氧化除去甲基的;和5）水解除去的甲基[综述（2）]。最近，羟甲基胞嘧啶被发现。5-甲基胞嘧啶到转换5-羟甲基（5hmC）在哺乳动物DNA介导通过甲基胞嘧啶氧合TET1（3）。此外，5hmC可能是通过加入甲醛与胞嘧啶在DNA中所产生转移酶蛋白质（4）。看来，5hmC可能有助于生物由本身重要的作用，或者它可能作为在中间DNA去甲基化。也有人建议，一个可逆的酶反应通过转移酶蛋白催化可产生未修饰的胞嘧啶从5hmC，支持该5hmC可能处于中间直接的DNA去甲基化。因为5hmC是存在于哺乳动物脱氧核糖核酸在一个组织特异性方式（5）一个显著水平，还需要的研究以确定5hmC的作用，特别是在老化这两者和癌症，表明DNA低甲基化。对影响DNA甲基化的营养素水溶性维生素B叶酸,已被广泛地研究了它对DNA甲基化的影响,因为叶酸携带一个甲基和最终交付,合成的甲基AdoMet,独特的甲基供体DNA甲基化反应。然而,DNA甲基化的叶酸不是唯一的决定因素,因为其他甲基供体营养素如蛋氨酸、胆碱、甜菜碱、维生素b-12以及其他环境因素也可以改变DNA甲基化状态。在最近的动物研究中,饮食叶酸水平呈正相关的基因组和p16启动子DNA甲基化状态,随着p16基因表达水平的改变小鼠结肠(6)岁。这个结果符合人类T淋巴细胞的研究表明DNA脱甲基作用和超表达与自身免疫相关的基因在50岁后y当T淋巴细胞从22-81岁的健康成年人y老low-folate和甲硫氨酸培养基培养。影响被复制Dnmt1击倒Tlymphocytes从年轻的参与者。因为它知道Dnmt1表达式是减少老化,我们可以推测,年龄相关性降低Dnmt水平和低营养膳食甲基供体作用改变DNA甲基化状态和DNAmethylation-mediated基因表达。看来,叶酸是至关重要的DNA甲基化改变早期胚胎时期。因为怀孕早期缺乏叶酸与风险增加有关，神经管缺陷、异常的DNA甲基化的改变低膳食叶酸已被建议作为候选机制。是否periconceptional调查母体叶酸影响甲基化差异甲基化区域(DMR)的胰岛素样生长因子2基因(IGF2)120年17岁的儿童。八十六的母亲这些孩子使用叶酸periconceptionally但34岁的母亲没有。IGF2是一个印记基因的甲基化等位基因DMR(印等位基因)是压抑。除抑制异常印等位基因(失去印记)建议的原因儿童发育疾病或癌症的孩子母亲用叶酸高4.5%的甲基化IGF2DMR比孩子们暴露于母体叶酸酸补充(P=0.014)。这个结果表明periconceptional叶酸与印迹相关地位IGF2的孩子,这可能会影响子宫内编程对健康生长和发育的影响疾病在生活中。在动物研究中使用成熟的女性羊,限制叶酸、维生素b-12和蛋氨酸periconceptional饮食诱导肥胖的成年子女。作为抗原免疫反应来改变的挑战。在这些成人后代,甲基化状态的4%1400年CpG岛被改变。本研究表明,膳食营养甲基periconceptional期间能改变DNA甲基化模式的后代,它可能会修改成人健康相关的表型。动物实验也表明,在断奶期间饮食叶酸也影响DNA甲基化状态的方式可以修改疾病易感性。Kotsopoulosetal。(10)报道,low-folate饮食提供的开启时间较短青春期时期基因组DNA甲基化增加了34-48%。在大鼠肝脏(P0.04),持续到成年。一个动物研究还表明,断奶饮食可以影响印迹IGF2轨迹的状态。维生素B-12、水溶性维生素B和必要的辅助因子1个碳代谢的蛋氨酸合成酶,已经知道影响基因组DNA甲基化。最近,Uekawaetal。表明,严重缺乏维生素b-12的诱导启动子hypomethylation胱硫醚b-synthase基因压制这种基因转录的老鼠,即使补充蛋氨酸,AdoMet前体和蛋氨酸合成酶的产物,不可能扭转这种效果。胆碱是一种甲基捐赠者营养和孕产妇胆碱等胎儿神经发生的可用性是至关重要的海马发展以及记忆功能在生活。在老鼠的一项研究中,胆碱不足。生物活性食品成分对甲基化的影响越来越多的证据显示,某些生物活性食品组件,包括茶多酚、染料木素从大豆、或异硫氰酸酯从植物性食物,可能抑制的发展癌症减少DNA甲基化状态的关键基因与癌症有关,比如p16和视黄酸受体β(RARb)(14)。膳食多酚的影响似乎通过直接抑制与催化的互动网站Dnmt1的分子或对甲基化状态的影响与能量代谢相关的间接通过代谢影响[综述(15)]。在人类的一项研究中,健康的绝经前妇女证明每天补充异黄酮诱导dose-specificRARb2和细胞周期蛋白的变化D2(CCND2)基因甲基化的管内的标本,这是与血清染料木黄酮水平(16)。在一个培养细胞研究中,染料木黄酮单独显示一个重要antileukemic活动对小鼠细胞,这种效应是增强在使用时结合5-aza-29-deoxycytidine的有效抑制剂Dnmt和一个有效的代理治疗白血病(17)。这些结果表明,染料木黄酮可能有潜力增加5-aza-29-deoxycytidine治疗癌症的临床疗效通过其对DNA甲基化抑制作用。染料木黄酮治疗可能会比这更生理有效的癌症化疗药物。另一方面,继代研究使用cd-老鼠证明新生儿接触染料木素可以诱导子宫腺癌,与异常hypomethylationCpG岛是哪一个在nucleosomal结合蛋白1(Nsbp1)基因在生活。Nsbp1是据说参与染色质重塑转录激活。本研究表明,子宫Nsbp1表达的重组新生儿高金雀花碱暴露可能是由DNA甲基化。饮食对DNA甲基化的影响在老鼠身上温和的母亲限制蛋白质饮食改变后代的表型,这表现为高血压、血脂异常和葡萄糖代谢。然而,这些异常通过叶酸补充剂被逆转。它已被证明改变表型的诱导,怀孕期间母体蛋白质限制饮食包括DNA甲基化和组蛋白修饰在特定基因的变化,包括糖皮质激素受体(GR)(低33%;P0.001)和PPARa(低26%;P0.05),肝脏的少年和成年子女蜜蜂模型清楚地展示了表观遗传效应饮食的表型,因为蜜蜂生长皇后区或工人取决于他们是否美联储蜂王浆或蜜蜂食料。不同的蜜蜂表型通过表观遗传发生DNA甲基化模式的改变由不同类型的蜂蜜(21)。最近的研究发现~带注释的蜜蜂基因预计的35%甲基化在中央人民政府由一个高度保守的二核苷酸DNA甲基化系统,这表明蜜蜂使用DNA甲基化控制的水平的活动需要保存核心生物过程。柏林动物研究中使用肥胖胖老鼠自交系和精益C57BL/6ncrl亩进行检查了甲基化状态和melanocortin-4受体(中的)基因的表达水平,在体重方面起着重要作用规定,在回答标准和高脂肪食物。与标准饮食,甲基化状态之间没有差别行。高脂肪饮食,甲基化的转录起始点附近的论文认定是减少两行。研究结果显示高脂肪饮食会影响中的甲基化状态基因。中的基因表达,然而,只是略微增加了肥胖的鼠标线,而没有变化在精益鼠标线。酒精深刻影响1个碳代谢通过限制甲基转移反应。最近,进行了一项动物研究妊娠期接触酒精的使用模型。他们观察到的变化epigenetically的表达式敏感的等位基因,刺可行的黄色(艾薇),10%的孕产妇随意摄入后的后代(v:v)妊娠之间的乙醇0.5和8.5。孕产妇乙醇摄入的概率增加在这个位点的转录沉默,导致更多的老鼠一个agouti-colored外套。这种转录沉默相关与甲基化在艾薇。ethanol-exposed组11%中央人民政府的二核苷酸甲基化则为2%对照组。这表明乙醇会影响成年表型的改变epigenotype早期胚胎。总之,个人营养和生物活性食品组件或总饮食可以改变DNA甲基化和随后改变基因表达。这些表观遗传变异可能影响我们身体的生理和病理过程。组蛋白修饰核小体和染色质结构核小