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第九章分子生物网络南京师范大学比较基因组学与生物信息学实验室引言一、网络与网络科学的定义•1.网络(Network)：网络是由节点集合V={v1,v2,..,vV}和边集合E={e1,e2,...,eE}所组成的集合N={V,E}。•在英文中，节点常用vertices,nodes,points等单词；边常用edges,links,lines等单词。•2.网络科学(NetworkScience)：网络科学是研究利用网络来描述物理、生物和社会现象，建立这些现象预测模型的科学.网络科学是一门新兴科学，研究物理、信息、生物、认知和社会网络的相互联系。这门科学领域致力于发现主导网络行为的普适性规律，算法和工具。美国科学院国家研究委员会把网络科学定义为“使用科学方法研究网络有组织的知识”。网络科学的子科学包括：动态网络分析，社会网络分析，复杂网络研究，网络优化、生物网络和图论。二、网络科学历史•来源之一：古代中国人利用网络观点研究复杂事物并取得应用成果。•实例：4000多年前，中国的黄帝和岐伯撰写了中华医学经典《黄帝内经》阐述了经络理论和针炙。该理论认为经络遍布人本各个部位，有运送全身气血、沟通身体上下、内外之功能。穴位则是经络系统的控制机关，刺激穴位可以起调节经络系统作用。现在看来，经络系统就是利用网络观点观察复杂的人体系统并抽象而成的一种生物网络模型。目前人们正深入研究经络和穴位的本质，分析针炙疗法治病的机理，利用现代科学技术，努力把它提高到一个新水平，这也是网络科学的一个重要研究课题。人体穴位就是该网络的节点，其医疗功能不同且相互联系。根据病症选择不同的穴位进行针炙就是用物理和化学方法产生和扩散刺激的动力学过程。经络理论和针炙是网络科学初创时期有文字记载的最早的人体生物网络模型及成功的医学应用。•来源之二：瑞士数学家LeonhardEuler的研究成果。在网络科学经历了长期缓慢发展之后，Euler解决了著名的“七桥问题”，建立了物理网络的数学模型，引发了网络科学的复兴。•LeonhardEuler是现在公认的规则网络（RegularNetwork）理论和图论奠基者。三、网络科学与多学科的交叉融合•网络社会学•网络经济学•系统生物学、网络生物学与网络医学•万维网科学•网络统计学•网络科学、技术与实验系统生物学•美国西雅图的华盛顿大学教授LeroyHood是系统生物学创始人。2000年，他创办了系统生物学研究所，倡导在生物医学领域采用系统方法，并取得了国际同行瞩目的成就。•他也曾是人类基因组计划最早的倡导者之一。•他在加州理工学院工作期间，发明了DNA合成仪，DNA测序仪、蛋白质合成仪和蛋白质测序仪，并成功实现了产业化，对生物科学研究和产业发展产生了深远的影响。网络生物学•目前，网络生物学研究的主要目标是分子和在一个活细胞中的分子之间的相互作用，了解这些分子和在他们之间的相互作用如何决定这些功能非常复杂的机制。•网络生物学研究表明细胞网络服从网络科学的普遍规律，它提供了一个新的重要框架，在21世纪可能引起生物学和医学的革命性变化。•2008年，美国宾夕法尼亚州立大学教授Albert在题为“生物网络：发现、分析和建模”的报告中介绍了在网络科学和系统生物学交叉领域的3个重大研究课题：网络发现、网络分析和动态网络模型。•网络发现：即在一个生物实体集合中构建相互作用的网络。•网络分析：即网络数据信息的收集和挖掘。•动态网络模型：即建立交互网络与系统动态行为之间的关系。网络医学•2007年，《NewEnglandJournalofMedicine》杂志上刊登题为“网络医学-----从肥胖症到‘疾病组（Diseasome）’”的论文中指出，网络的作用不仅越来越多地影响到生物学和医学研究从疾病机理到药物发现的各个方面，还将进一步影响到医疗实践，这只是一个时间问题。•这标志着一个新领域的出现，它将更确切地被称为“网络医学”。四、分子生物网络基础理论•分子生物网络基本概念•分子生物网络分类•生命复杂性金字塔包括4个层次结构（微观）：第1层：金字塔底层，它是传统生物学对于细胞和组织最基本组成部分的描述，包括基因组、转录组、蛋白质组和代谢组。第2层：细胞和组织的组件，包括遗传调控的模体及代谢路径。第3层：组织和细胞的功能模块。第4层：功能模块构成的大规模组织，其中一些具有无标度网络的特性。•还有一些是宏观层次的生物网络，例如疾病传播网络（非典型性肺炎、新型流感等），生态网络（食物链，食物网络，江河水系，雨林等）及生物群体网络（昆虫社会、野兽群体、鸟群等）。（一）基本概念分子生物网络(Molecularbiologynetwork)分子生物学(Molecularbiology)复杂网络(Complexnetwork)•分子生物学：从分子水平上研究生命现象物质基础的学科。研究细胞成分的物理、化学的性质和变化以及这些性质和变化与生命现象的关系，如遗传信息的传递，基因的结构、复制、转录、翻译、表达调控和表达产物的生理功能，以及细胞信号的转导等。•复杂网络：具有自组织、自相似、吸引子、小世界、无标度中部分或全部性质的网络称为复杂网络。-钱学森•自组织：如果一个系统靠外部指令而形成组织，就是他组织；如果不存在外部指令，系统按照相互默契的某种规则，各尽其责而又协调地自动地形成有序结构，就是自组织。Figure1.网络自组织•自相似：一种形状的每一部分在几何上相似于整体，一般对分形而言。•吸引子：相空间（可以表示出一个系统所有可能状态的空间）中稳定的不动点集。•海纳百川，大海就是百川的吸引子•落叶归根，树根就是叶子的吸引子•热力学系统的平衡态就是该系统的吸引子•小世界：Figure2.小世界网络图•无标度：Figure3.无标度网络图分子生物网络•分子生物网络：是指生命系统中形态与功能上特化的细胞集团之间，以及各种生物大分子在组合上相互关联的结构形式。•分子生物网络相互联系并跨越生命系统各层次，使生命运动呈现组织性、确定性、稳定性、协调性的功能；•分子生物网络是生命系统细胞与细胞内、外环境之间进行物质、能量、信息转换的渠道。分子生物网络分析•分子生物网络分析：基于复杂网络的技术研究分子生物网络的结构形式，分析各组分之间的调控关系、以及物质、能力、信息转换的渠道等。•分子生物网络构建、分析方法，以及网络功能注释是掌握的重点。分子生物网络的意义•现在生命科学研究主流是建立在还原论基础上的分子生物学。持有还原论的生物学家认为，只要认识了构成生命的分子基础（基因和蛋白质）就可以理解细胞或者个体的活动规律，而组分之间的相互作用常常被忽略不计。•而绝大多数生物特征都来自于细胞的大量不同组合，比如蛋白质、DNA、RNA和小分子之间的交互作用。•对于这些极其复杂的交互作用网络的结构和动力学的理解已经成为当今生命科学领域研究的关键。分子生物网络基本构建方法•生物网络是描述复杂生物系统的一种有效的方法。•构建的基本方法是：在网络中将基因、蛋白质等生物分子化为节点，它们之间的相互作用化为网络中的边。•蛋白质互作网络中，无向的连线表示两个蛋白质之间存在物理互作。•基因调控网络中，节点之间的调控作用通常用带有箭头的连线来表示。生物网络主要研究的基本性质•结构性质：基因调控网络、生物化学反应途径和网络的连接结构性质，网络中的基本结构模块或模式。生物网络主要研究的基本性质•动态特性：生物系统随时间的演化过程和动态性质，利用动力学的分析方法研究系统的动力学规律，理解生物系统的内在动力学机制.生物网络主要研究的基本性质•控制方法：研究正反馈、负反馈和时间延迟等控制机制在生物调控网络中的应用；（二）分子生物网络的分类•分子生物网络的分类标准基于分子生物学的分类标准。分子生物网络分类基因调控网络信号转导网络表观遗传调控网络疾病基因网络代谢网络蛋白质互作网络1.信号传导网络cAMP与蛋白激酶对细胞活性的影响信号转导网络（signaltransductionpathway），细胞的信号转导过程是由一个复杂的网络系统完成的。这一网络系统的结构基础是一些关键的蛋白质分子和一些小分子活性物质，这些分子均可以称为信号转导分子。在细胞中，信号转导分子间相互作用将信号系统进行转换和传递，从而构成了不同的信号转导途径。不同的信号转导途径之间存在着交互调控，形成了网络控制系统，称信号系统转导网络。2.基因调控网络基因调控网络(generegulatorynetwork)，简称调控网络,是一个抽象概念，指细胞内（或特定一个基因组内）基因和基因之间的相互作用关系所形成的网络。在众多相互作用关系之中，又特指基于基因调控所导致的基因间作用。2.基因调控网络基因CYP1A2启动子区域的转录调控网络3.蛋白质互作网络人类蛋白质互作网络蛋白质的相互作用(PPI,Protein-proteininteraction)是指蛋白质分子之间的相关性，并从生物化学、信号转导和遗传网络的角度研究这种相关性。4.代谢网络代谢网络（metabolicnetwork）是完整的一决定细胞生理学和生物化学属性的整套代谢与物质过程。这些网络包含了代谢的化学反应以及指导这些反应的调整性相互作用。5.疾病基因网络6.表观遗传调控网络（三）基因调控网络•基因调控网络是21世纪生物学研究的一个重要课题。•统计1950-2008年有关基因调控网络的论文数量，近年来明显的增长趋势。基因调控网络基因调控网络•基因调控网络研究：•每个网络节点的功能•基因网络结构•复杂性层次上的动力学机制和行为•在细胞和组织层次从基因到信号路径等各种问题基因调控网络•传统遗传学假说：•基因处于稳定及无相互作用的分离状态。•基因对应于某一种蛋白质•完成某一种特定遗传功能•近年来，科学家发现上述假说是错误的，重视研究遗传网络。1.基因调控网络•基因调控网络•GRN,generegulatorynetwork•遗传调控网络、遗传网络•geneticregulatory\geneticnetwork•GRN组成：•一个细胞中相互联系的若干DNA片段组成，•间接地与RNA和蛋白质表达产生相互作用•还有与其物质相互作用•调控基因转录或mRNA速率一般来说，每个mRNA分子可生成一个或一类特异的蛋白质。1.基因调控网络•GRN是研究者在长期科研实践中，综合分析某一生物学系统的各种文献后，推断出来并构建的一种生物网络。•相关生化反应知识的集中、抽象和升华。1.基因调控网络•某些情况下，蛋白质可以：•积聚在细胞外壁或细胞内•组成特定的结构•具有功能•其他情况下，蛋白质可以：•生成酶并催化各种生物化学反应•某些蛋白质具有激活其他基因的功能1.基因调控网络•作为转录因子成为GRN的主要组成部分•结合到被激活的基因的启动子区域•目的基因便开始转录•形成蛋白质产物•其他一些转录因子则被抑制1.基因调控网络•单细胞生物体的GRN可以应对外部环境变化，使其在特定时间内适应所处环境得以生存。•例如：酵母细胞发现自己处在糖溶液时，激活一些基因来产生酶，以便将糖分解为乙醇。此过程与酿酒相似，可使酵母细胞得以存活并获得繁殖后代所需要的能量，提高其生存能力。1.基因调控网络•意大利RobertoSerra教授将GRN网络简称为遗传网络。•他认为GRN包括：–不只包括基因–蛋白质、化学反应产物等–给出简单示意图1.基因调控网络2.基因表达及其多层次调控•基因表达的研究大致分为两类：•对GRN结构和动力学机制分析识别•对生物体基因整体表达水平的实验数据进行归纳整理。•前者涉及网络动力学理论的应用•后者采用各种统计和聚类方法2.基因表达及其多层次调控•对GRN的基因表达研究涉及在蛋白质合成过程中实施调控的复杂过程，主要包括如下内容：DNA→RNA→mRNA→protein→modifiedprotein2.基因表达及其多层次调控2.基因表达及其多层次调控•基因的表达是可控制及多层次的，主要有4个调控层次。•通常是用上一层次的基因产物来调控下一层次基因的表达。3.基因调控网络的控制节点•从生物网络的观点来看，GRN包括下列6种控