调血脂药物研究进展

调血脂药物研究进展隋新安第一部分概述调血脂药又称抗动脉粥样硬化药，是指能调节血脂的含量，纠正脂代谢紊乱，是预防和消除动脉粥样硬化，改善冠心病、高血压及相关疾病的症状，降低脑血管意外的关键，因此，调血脂药被看作心血管疾病的预防药物。动脉粥样硬化是缺血性心脑血管疾病的病理基础，当机体的脂质代谢紊乱、血脂长期升高后，血脂及其分解产物将逐渐沉积于动脉血管壁上，继而血管内膜纤维组织增生，形成斑块，使血管局部增厚，通道变窄，弹性减小，最后导致血管堵塞。动脉粥样硬化可损伤心、脑、肾等重要器官，引起冠心病、心肌梗死、中风、肾衰等疾病。血脂的组成：血脂是指血浆或血清中的脂质，包括游离胆固醇(CH)、胆固醇酯(CE)、甘油三酯（TG）、磷脂等。体内的血脂有两个来源：一是外源性的，由食物中摄取经消化吸收后进入血液；二是内源性的，由肝细胞、脂肪细胞及其他组织合成后释放到血液中。由于脂类难溶于水，所以它们通常与载脂蛋白结合，以各种水溶性脂蛋白的形式存在。血浆中的脂蛋白根据其体积、电荷及密度等方面的差异分为：乳糜微粒（CM），极低密度脂蛋白（VLDL），中等密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）。迄今从血浆中分离出的载脂蛋白有18种之多，主要包括载脂蛋白A、B、C、D及E五种，不同的脂蛋白所含的载脂蛋白不同。血浆中各种脂质和脂蛋白需有基本恒定的浓度以维持相互间的平衡，当血中过量脂质存在时，会造成高血脂症，主要是VLDL和LDL增多，而血浆中HDL则有利于预防动脉粥样硬化。当血浆中胆固醇高于230mg/100ml，甘油三酯高于140mg/100ml，即可称为高血脂症。高血脂症分原发性和继发性两类，前者是指原因不明的高血脂症，可能与遗传有关，可用降血脂药物治疗；后者是指由肾脏疾病、糖尿病、酒精中毒、甲状腺功能减退等引起的高血脂症。高血脂症在饮食、生活方式改变6周以上，血脂水平仍然异常时，应考虑用药物治疗。第二部分调血脂药物类型调血脂药通过不同的途径降低动脉粥样硬化的CM、LDL、VLDL等脂蛋白，或升高动脉粥样硬化的HDL，以纠正脂质代谢紊乱。根据作用效果不同，调血脂药可分为主要降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物及主要降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物两大类。调血脂药物的分类：羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG-CoA还原酶抑制剂或他汀类)；胆酸螯合剂类(树脂类)；苯氧芳酸类(贝特类)；烟酸及其衍生物类；多烯脂肪酸类(鱼油类)；甲氧吡嗪、丙丁酚（普罗布考）类；依折麦布和中药有效成分。一、主要降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物包括HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）及胆固醇吸收抑制剂。（一）HMG-CoA还原酶抑制剂：HMG-CoA还原酶是肝脏中胆固醇合成的限速酶，通过竞争性抑制该酶活性，可达到有效降低胆固醇水平的目的。20世纪80年代问世的他汀类药物能选择性地分布于肝脏，竞争性抑制HMG-CoA还原酶的活性，限制了内源性胆固醇的生物合成，同时通过降低胆固醇的浓度来触发肝脏LDL受体表达增加，加快了血浆中LDL、IDL、VLDL的消除，从而显著降低了血浆中LDL水平，并可提高HDL水平。现在临床上应用的HMG-CoA还原酶抑制剂根据化学来源可分为天然和人工合成两类：天然药物包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀及美伐他汀等，人工合成药物包括氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀钙、瑞苏伐他汀等。其中洛伐他汀是从红曲霉菌中提取分离得到的，是1987年美国FDA批准的第一个他汀类药物，辛伐他汀和普伐他汀是洛伐他汀的衍生物。洛伐他汀及其结构类似物辛伐他汀都是具有内酯结构的前药，进入肝脏后经酶水解生成β-羟基酸的活性形式而发挥药效，而普伐他汀结构本身就含有β-羟基酸的活性形式。氟伐他汀是第二代他汀类药物，它是在第一代药物的基础上进行结构简化获得的化合物，与普伐他汀类似，氟伐他汀无需经过代谢转化就具有药理活性。一般来说，疏水性前药比羟基酸更易分布到肝脏，安全性和耐受性都较好；羟基酸形式具有相对较强的亲水性，在血浆和非肝脏组织的浓度相对较高，但是在肝脏中浓度相对较低。阿托伐他汀是强效他汀类药，其降低血中胆固醇、LDL的作用优于洛伐他汀，并具有抗动脉粥样硬化、减少脂质浸润和泡沫细胞形成、防止动脉粥样硬化斑块破裂等作用。“拜斯亭”事件：“拜斯亭”的通用名即西立伐他汀钠，是德国拜尔公司研制的降低胆固醇和血脂的药物，用于冠心病的治疗。该药自1997年上市以来，全世界80多个国家超过600万患者使用过该药。拜斯亭的不良反应，轻者如对肝功能损伤，导致转氨酶超出正常值3倍，或肌肉酸痛。若其与主要降低甘油三酯的吉非贝齐合用，则严重者可导致横纹肌溶解、急性肾衰竭而死亡。2003年在全球市场撤回。（二）胆汁酸螯合剂类降胆固醇药物：是抗高血脂的药物之一，胆汁酸螯合剂类药物包括考来烯胺、考来替兰、考来替泊、考来维仑和降胆葡胺(降脂3号树脂)等。胆酸螯合剂适用于高胆固醇血症（Ⅱ型高脂蛋白血症），对高甘油三酯血症（Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ及Ⅴ型高脂蛋白血症）有效，对胆固醇及甘油三酯都高的混合型高血脂症（Ⅱb、Ⅲ型高脂蛋白血症）需与其他类型的血脂调节药物联合应用才能起效。二、主要降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物包括苯氧乙酸类（贝特类）、烟酸类。（一）苯氧乙酸类：胆固醇在体内的生物合成是以乙酸为起始原料进行的，因此，可利用乙酸衍生物干扰胆固醇的合成以达到降低胆固醇的目的。通过对乙酸衍生物的筛选，在20世纪60年代开发了苯氧乙酸类调血脂药，目前已有30余种此类药物用于临床，代表药物如氯贝丁酯、非诺贝特、吉非贝齐、利贝特、苯扎贝特、环丙贝特等。苯氧乙酸类调血脂药的作用机制，可能与抑制肝脏甘油三酯的合成有关，也可能与增加脂蛋白的脂解，使高血脂血清中脂蛋白的排出速率增加有关。苯扎贝特用于治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合型高脂血症。药物相互作用1.本品可明显增强口服抗凝药的作用。2.本品与其它高蛋白结合率的药物合用时，也可将它们从蛋白结合位点上替换下来，导致其作用加强，如甲苯磺丁脲及其它磺脲类降糖药、苯妥英、呋塞米等，在降血脂治疗期间服用上述药物，则应调整降糖药及其它药的剂量。3.氯贝丁酸衍生物与HMG-CoA还原酶抑制剂，如洛伐他汀等合用治疗高脂血症，将增加两者严重肌肉毒性发生的危险，可引起肌痛、横纹肌溶解、血肌酸磷酸激酶增高等肌病，应尽量避免联合使用。4.本品能增加降糖药的作用。（二）烟酸类：烟酸为B族维生素，一直是防治糙皮病的重要辅助药物。20世纪50年代发现高剂量的烟酸可降低人体中总胆固醇（TC）、TG水平，对高血脂症有效。但由于烟酸具有扩血管作用，常伴有潮红、皮肤瘙痒及胃肠道不适等副作用，为此合成了一系列烟酸的衍生物，如烟酸脂类的前药肌醇烟酸脂，烟酸的类似物阿西莫司等。烟酸类药物调节血脂的机制一方面可能是抑制脂肪的分解，使游离脂肪酸的来源减少，从而减少肝脏甘油三酯及VLDL的合成与释放；另一方面烟酸类药物能直接抑制肝脏中VLDL和胆固醇的生物合成。第三部分常用调血脂药物一、洛伐他汀Lovastatin本品为无活性前药，进入体内后内酯环水解生成开链的β-羟基酸衍生物而发挥作用，可有效抑制HMG-CoA还原酶的活性。（一）药理作用主要有1.调血脂作用。在治疗剂量下，降低LDL-C的作用最强，TC次之，降TG作用很小，而HDL-C略有升高。呈剂量依赖性，约2周出现明显疗效，4～6周达高峰，长期应用可保持疗效。2.非调脂作用。A.改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性；b.抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖和迁移，促进VSMCs凋亡；c.减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小；d.降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应；e.抑制单核-巨噬细胞的粘附和分泌功能；f.抑制血小板聚集和提高纤溶活性等。（二）临床应用1.动脉粥样硬化。适用于杂合子家族性和非家族性Ⅱa型高脂蛋白血症，Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血症亦可应用，也可用于2型糖尿病和肾病综合征引起的高胆固醇血症。对病情较严重者可与胆汁酸结合树脂伍用。2.肾病综合征。对肾功能有一定的保护和改善作用。此作用除与调血脂有关外，可能与他汀类抑制肾小球膜细胞的增殖，延缓肾动脉硬化有关。3.血管成形术后再狭窄。一般认为血管成形术后再狭窄的发生与动脉粥样硬化病变有类似性，他汀类对再狭窄有一定的预防效应。4.预防心脑血管急性事件。他汀类能增加动脉粥样硬化斑块的稳定性或使斑块缩小，而减少脑中风或心肌梗死的发生。5.其他。此外还可用于缓解器官移植后的排异反应和治疗骨质疏松症。（三）不良反应他汀类药物不良反应较小而轻，严重不良反应发生率低于0.1%。大剂量应用时患者出现胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛等暂时性反应，极个别（＜0.1%）有肌酸磷酸激酶（CPK）升高，停药后即恢复正常。偶有横纹肌溶解症，以辛伐他汀和西立伐他汀（拜斯亭）引起肌病的发病率最高，氟伐他汀的发病率最低。绝大多数是肌病，极少数发展成为横纹肌溶解症。动物实验显示超大剂量可引起犬的白内障。因此，用药期应定期检测肝功能，有肌痛者应检测CPK，必要时停药。二、氟伐他汀本品在肝脏中被代谢为5-羟基和6-羟基衍生物，其羟化代谢产物有微弱的药理作用，但不进入体循环。除了具有强效降血脂作用外，还具有抗动脉粥样硬化的潜在功能，可降低冠心病的发病率及死亡率。（一）药理作用：人工合成HMG-CoA还原酶抑制剂，有明显的降低血清总胆固醇、LDL和血清TG的作用与消胆胺配伍使用能使本品的降胆固醇作用增强。口服后吸收迅速而完全。有肝脏首过效应，经胆汁排出，半衰期约为4-7小时。（二）适应症：饮食不能完全控制的高胆固醇血症。（三）用量用法：20-40mg/日，傍晚或睡顿服。当血脂浓度很高时，剂量可增加到40mgbid。（四）禁忌：活动性肝炎或不明原因的血清转氨酶持续升高者，孕妇及哺乳妇女，18岁以下患者。（五）不良反应：轻微而短暂的消化不良，恶心，腹痛，失眠，头痛，肝功能异常。（六）注意事项：若GOT或GPT持续超过正常上限3倍者，应中止治疗。有肝病及过量饮酒史者慎用。对伴有无法解释的弥漫性肌痛、肌肉触痛或肌无力以及肌酸磷酸激酶明显升高（超过正常上限10倍）的病人，应考虑肌病的可能性。病人被确诊或怀疑为肌病时，应停止治疗。严重肾功能不全病人不推荐应用本药。（七）药物相互作用：服用胆酸价鳌合剂（考来烯胺）4hr后服用本药，表现出明显相加作用。本药应于服用离子交换树脂（如考来烯胺）后至少4hr进取。慎与免疫抑制剂、吉非贝齐、烟酸和红霉素合用。本药不影响安替比林的代谢和排泄。与利福平合用，本药的生物利用度降低约50％。三、普伐他汀（一）药理作用：本品HMG-CoA还原酶的竞争抑制剂，能特异性选择性抑制HMG-CoA还原酶的作用，能抑制肝和小肠中内源性胆固醇的合成，减低肝细胞中胆固醇的含量，并增进LDL受体的活性，使肝细胞增加了从血液中摄取胆固醇作用，从而降低血中胆固醇的水平。（二）体内过程：口服迅速吸收，肝脏首过效应，有广泛的肝肠循环，达峰时间为1.5小时左右，24小时后少量以原形或代谢物从尿排出。半衰期约为1.5小时。（三）适应症：适用于饮食限制仍不能控制的原发性高胆固醇血症或合并有高甘油三酯血症患者(11a和11b型)。（四）用法用量：成人10mg/日，分2次。可根据年龄、症状适当增减，最量为20mg/日。（五）注意事项：对本品过敏者禁用。严重肝功能不全者慎用。定期查肝功。对纯合子家族性高胆固醇血症疗效差。四、辛伐他汀用于控制血液中胆固醇的含量以及预防心血管疾病。辛伐他汀是土曲霉发酵产物的合成衍生物。可抑制内源性胆固醇的合成，为血酯调节剂。辛伐他汀和西立伐他汀（拜斯亭）引起肌病的发病率最高，极少数发展成为横纹肌溶解症。用药期应定期检测肝功能，有肌痛者应检测CPK，必要时停药。（一）临床应用：1.高脂血症1）对于原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症或混合性高胆固醇血症的患者，当饮食控制及其他非药物治疗不理想时，辛伐他汀可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B