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抗结核病药物贝达喹啉片&对氨基水杨酸肠溶颗粒项目（原料+制剂，3+3）推荐书一、贝达喹啉bedaquiline批准日期：2012年12月28日；开发与上市厂商：强生制药原研，TBAlliance获得授权许可一般描述：SIRTURO(bedaquiline)为口服给药可得到为100mg强度片。每片含120.89mg的富马酸bedaquiline药物物质，等同于100mg的bedaquiline。Bedaquiline是一种diarylquinoline抗分枝杆菌药。富马酸Bedaquiline是白色至几乎白色粉和几乎不溶于水介质。(1R，2S)-1-(6-bromo-2methoxy-3-quinolinyl)-4-(dimethylamino)-2-(1-naphthalenyl)-1-phenyl-2-butanolcompoundwithfumaricacid(1:1)。其分子式为C32H31BrN2O2•C4H4O4和分子量671.58(555.50+116.07)。作用机制Bedaquiline是一种diarylquinoline抗分枝杆菌药适应证和用途适用于作为有肺多药耐药性结核(MDR-TB)成年(≥18岁)联合治疗的一部分，当一个有效的治疗方案不能以其他方式提供贮备SIRTURO使用。SIRTURO不适用为治疗潜伏，肺外或药物敏感结核。剂量和给药方法与食物400mg每天1次共2周接着200mg每周3次共22周。与水整吞服SIRTURO片。剂型和规格100mg片.(3)专利权状态专利号WO-2004011436，优先权日为2002年7月25日专利号WO-2008068231，优先权日为2006年12月5日在注册情况：美国强生和北京万生在申报作用靶点/机制：结核分枝杆菌ATP合成酶抑制剂适应证：成人(≥18岁)耐多药结核病(MDR-TB)首次上市时间和国家：2013年6月28日于美国首次上市，商品名为Sirturo[贝达喹啉药品简介]Bedaquiline(贝达喹啉)由强生制药公司研发和上市，为片剂，用于成人耐多药结核病(MDR-TB)的联合治疗，以及使用其他治疗方法无效的患者。贝达喹啉是FDA批准的首个治疗多药耐药结核病的药物。结核病是由结核分枝杆菌感染引起的呼吸系统疾病，贝达喹啉通过靶向作用于结核分枝杆菌的ATP合成酶，阻止结核杆菌利用ATP产生能量，进而发挥抗菌作用。临床研究显示，贝达喹啉与其他抗结核病药(吡嗪酰胺、莫西沙星、阿米卡星、利福喷丁)联合使用治疗结核病或耐多药结核病疗效非常显著；贝达喹啉单独用药具有与利福平、异烟肼和吡嗪酰胺联合用药相同甚至更好的治疗效果。一项历时5年纳入超过600名耐多药肺结核患者的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验(NCT01600963)由强生公司组织开展至今，未来将用以评估贝达喹啉的安全性和有效性。一项有47名新诊断耐多药结核病患者参与的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验由强生公司组织开展，47名患者随机分成两组，第一组23人给予贝达喹啉(前2周每天400mg，随后6周每周3次每次200mg)，第二组24人则给予安慰剂。两组均联合应用目前治疗MDR-TB的5种标准二线药，疗程为8周。试验中主要终点指标是痰培养由阳转阴，标准为连续两次培养阴性及扩大培养阴性。结果表明，贝达喹啉可在8周内使33%的病例快速转阴(P0.001)；24周时，贝达喹啉治疗组有78.8%的患者转阴，安慰剂组为57.6%(P=0.008)。贝达喹啉最常见的不良反应包括恶心、关节痛和头痛。在临床试验中，如果较高频率给药，有大于10%的患者出现胸痛和咯血。贝达喹啉还可能引发QT间期延长，室心律显著失常，因此该产品说明书中带有一个黑框警告，警示患者和卫生保健专业人员该药物可能影响心电活动，可能导致异常和潜在地致命心脏节律。另外，临床试验中贝达喹啉药物组有肝酶升高的现象，肝酶升高则是肝脏毒性的一个潜在迹象。由于贝达喹啉能被CYP3A4代谢，因此与CYP3A4诱导剂共同给药时可能减低其血药浓度和治疗作用。与CYP3A4强效抑制剂共同给药可能会增加贝达喹啉的血药浓度，可能潜在地增加不良反应风险。因此，当使用贝达喹啉时应避免超过14天连续全身使用CYP3A4强效抑制剂，除非药物联用治疗的获益胜过风险。药品点评优势贝达喹啉以其独特的作用靶点在对抗结核分枝杆菌上表现出较强的杀菌性，在临床试验中能有效地治疗耐多药结核病。贝达喹啉的成功研发将缩短治疗耐多药结核病的疗程、提高疗效、减少药物不良反应的发生、降低治疗成本，对耐多药结核病的控制起到突破性的作用。劣势尽管有明确的药效信号，但贝达喹啉的安全隐患依然存在。到目前为止，其小量持续服用的不良反应风险还很罕见，但如果更广泛的服用则可能会出现严重毒性反应。包括前面提到的恶心、关节痛、头痛、引发QT间期延长和肝脏毒性，甚至潜藏致命性风险。机会对于耐多药结核病，目前的治疗方案是5~6种药物联合，疗程长达24个月，其中注射期长达6个月，而且需使用疗效较差、不良反应较大、价格较贵的二线药物，迫切需要一种更好的治疗方案。我国耐多药结核病的流行情况依然十分严重，被WHO列为“特别引起警示的国家和地区”之一，而造成结核病疫情加重的突出原因就是结核杆菌耐药株尤其是多药耐药结核杆菌的广泛流行。挑战2014年4月，由日本大冢制药研发的抗结核药delamanid(OPC-67683)首次在欧盟获得注册，delamanid也是用于多重耐药性肺结核。处于临床研究阶段用于肺结核的治疗新药还包括pretomanid、sutezolid等，这些药物将是贝达喹啉的直接竞争者。总结贝达喹啉是近40余年来问世的惟一抗结核新药，在抗痨届引起了轰动。该药是新型二芳基喹啉类抗分枝杆菌药物，通过抑制结核分枝杆菌ATP合成酶质子泵的活性影响结核分枝杆菌的ATP合成，发挥抗菌及杀菌作用。临床试验显示，贝达喹啉对人体的安全性和耐受性良好。贝达喹啉治疗耐多药肺结核病全球多中心、随机双盲、安慰剂对照II期临床试验结果显示，该药可加速痰结核分枝杆菌培养阴转速度，提高耐多药结核病的治疗效果。美国食品药品管理局（US-FDA）于2012年12月批准了该药上市，并建议用于治疗耐多药肺结核病。该产品的问世，引起了我国业界极大的关注和强大的推动力。我国正在加速批准其在中国上市。2013年中国肺结核防治研讨会的目的主要是制定我国“贝达喹啉治疗耐多药肺结核指导意见”，该意见旨在保证耐多药肺结核患者使用贝达喹啉的治疗安全，同时规范贝达喹啉的临床应用和管理，加强治疗期间的药物不良反应监测和监管，防止贝达喹啉的滥用及避免耐药性的产生。该意见的出台将为我国所有应用贝达喹啉的医疗机构及结核病医生提供药品供应、临床治疗及患者管理方面的指导和帮助，确保我国耐多药结核病患者的最大获益。中国防痨协会组织的“贝达喹啉临床应用”第一、二次研讨会分别于2013年7月1日和8月29日在北京潇湘大厦召开。中国防痨协会王撷秀理事长、中国防痨协会万利亚副理事长兼秘书长、同济大学附属上海市肺科医院《中国防痨杂志》副主编肖和平教授、中国CDC结核病预防控制中心王黎霞主任、中国防痨协会秘书处朱桂林教授、北京结核病胸部肿瘤研究所初乃惠教授和高孟秋教授、中国CDC结核病预防控制中心副主任陈明亭教授、中国CDC结核病预防控制中心耐药结核病项目办主任李仁忠教授、天津市急救中心李尚伦教授、贝达喹啉生产商西安杨森公司王笑春主任以及同济大学附属上海市肺科医院中国防痨协会临床专业委员会副主任委员唐神结教授等参加了会议。大会上肖和平说”我们目前太缺乏好的药物了!!!”。{现任同济大学附属上海市肺科医院结核病诊疗中心主任、结核科主任，主任医师、教授、博士研究生导师，国家卫生部结核病专家咨询委员会委员，中华医学会结核病学分会前任主委和中华结核和呼吸杂志副总编}等知名专家均对贝达喹啉未来的临床作用充满了期待。二、对氨基水杨酸肠溶颗粒【药品名称】通用名称：对氨基水杨酸肠溶颗粒【成份】本品主要成份为：对氨基水杨酸【性状】本品为肠溶颗粒【适应症】适用于结核分枝杆菌所致的肺及肺外结核病。本品仅对分枝杆菌有效，单独应用时结核杆菌对本品能迅速产生耐药性，因此必须与其他抗结核药合用。链霉素和异烟肼与本品合用时能延缓结核杆菌对前二者耐药性的产生。【规格】4g/包【用法用量】成年人4g(1包)每天三次。建议的时间表是4g每8小时。每日剂量最大剂量不超过12g。需要治疗周期24个月。儿童的最佳剂量方案还不确定。药代动力学数据表明成人和儿童之间药物代谢没有实质性的区别。婴儿,儿童和青少年剂量根据体重，每天150毫克/公斤，每天分两次服用。每日剂量低于4g年幼的孩子需要用精密称定药匙来定量。在新生儿的安全性和有效性尚未建立。推荐可以通过从10毫克/kg作为首次剂量。剂量每2天加倍，直至到1克。本品可以与橙汁、番茄汁等食物一同服用。【不良反应】（1）发生率较多者：胃肠道反应有食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻；过敏反应有瘙痒、皮疹、药物热、哮喘、嗜酸性粒细胞增多。（2）发生率较少者：引起胃溃疡及其出血、血尿、蛋白尿、肝功损害及粒细胞减少。【药理毒理】只对结核杆菌有抑菌作用。本品为对氨基苯甲酸（PABA）的同类物，通过对叶酸合成的竞争性抑制作用而抑制结核分枝杆菌的生长繁殖。抑菌机制是与结核杆菌叶酸的合成代谢过程中的二氢叶酸合成酶结合，使结核菌的叶酸合成受阻。【药代动力学】肠溶颗粒采用抗酸辅料，在中性条件下,在小肠或中性食物中可在一分钟内溶解。颗粒排空到小肠后溶解吸收。药代动力学研究结果，在健康成人单一剂量服用45分钟到2小时(4克)的初始时间，血清水平为2μg/毫升，6个小时达到峰值平均峰值水平20μg/毫升，可维持平均8小时血药浓度在9-35μg/mL范围内。【国内注册进度】：华邦和海正已经在申报【注册审评】肺结核类药物的审评，符合重大公共卫生事件的重要药物条件，可按照重大传染性疾病防治药物的优惠政策，已经被列入特殊审批品种管理库。因此审评时间相对较快。【技术点评】对氨基水杨酸盐类的缺点：对氨基水杨酸(PASA)作为抗结核药被发现，虽然毒性相对较小，由于其化学性质不稳定，在临床上一直使用其各种盐类作为抗结核病药物。通过其盐在人体吸收后转化为原型对氨基水杨酸PASA再与结核杆菌叶酸的合成代谢过程中的二氢叶酸合成酶结合，使结核菌的叶酸合成受阻。然而，水杨酸盐类的生物利用度有限，因此服用剂量大，容易引起副作用和不良反应，从而影响药物的长期使用。对氨基水杨酸肠溶颗粒的优势：A、通过颗粒剂制剂工艺，解决了对氨基水杨酸的制剂不稳定问题，直接使用原型药物，提高生物利用度，大大降低服用剂量，降低副作用和不良反应；B、通过颗粒剂制剂工艺，有效避免胃酸对药物的破坏，对氨基水杨酸肠内定位释放吸收，进一步提高生物利用度。C、儿童，婴儿的使用剂量比盐类口服制剂大大降低，充分保护孩子的安全。D、肠溶颗粒可以与食物混合服用，例如橙汁、番茄汁等，口感好，提高患者依从性。【挑战】1、由于性质不稳定，需要特殊存储条件需要在(2°C–8°C).存放，小包装打开后可以在25度以下存放24小时。这对未来运输和存储有较高的要求。2、对制剂工艺要求比较高