自动化方法验证

AutomatedMethod1自动化方法验证2004年7月林振贤博士,Ph.D.加拿大CVG协会AutomatedMethod2百万个机会数据自动化LIMS数据备份/存档数据采掘物理自动化样品制备/分析筛选合成AutomatedMethod3实验室自动化的益处增加产出改进员工和仪器的使用情况更少制备工作,更多灵活机动每时每刻都可以运转改进结果质量更好的精度和准确度降低误差方法转换容易安全性减少在有毒环境的中的暴露降低所有溶剂的数量AutomatedMethod4自动化系统含量测定片剂处理工作站-Caliper前置工作站-Caliper溶出AT70溶出系统-Sotax多剂量工作站-CaliperAutomatedMethod5自动化工作站片剂处理工作站图示DisintegrationunitLiquidDispensingunitFiltrationunitInjectionUnitMixingunitRoboticarmBalanceSystemModulesSampleracksLiquidpathSamplecollectionunitAutomatedMethod6自动化工作站溶出工作站图示TemperaturesensorsLiquidDispensingunitFiltrationunitVesselwashingunitRoboticarmBalanceSystemModulesSamplecontainerLiquidpathSamplecollectionunitOn-lineUVanalysisAutomatedMethod7系统性能是自动化分析成功的关键从分析员到工作站建立该系统的可靠性和功效提供该系统可以准确地、精确地和可靠地执行任务的书面说明系统合格化AutomatedMethod8状况2个可能的状况：1.有手动方法且已经过验证2.没有手动方法AutomatedMethod9典型的分析程序包括:样品制备测量数据处理把手动制备步骤转化成自动步骤保持相同的浓度(相同的LC浓度)单个自动步骤代替多重稀释步骤顺序处理代替批量处理恒器或者超声处理代替晃动自动化方法建立AutomatedMethod10自动化方法建立方法建立包括：密度确定体积转移系统兼容性过滤研究温度研究残存度研究溶液稳定性萃取研究AutomatedMethod11溶液密度重量法溶剂配分或稀释如果要求二次稀释，准备好稀释液和过滤液体积转移剂型占有体积如果转移的体积很大，手动和自动的结果将会不一样自动化方法建立AutomatedMethod12使系统单元的影响最小化可以从系统单元和过滤器中萃取的把溶剂通过过滤器或液体通道与没有经过过滤的溶剂比较系统单元和过滤器活性保留把被分析物或样品通过过滤器或液体通道没有经过过滤的样品比较处理过的没有经过过滤的样品之间的差别不应该超出公称浓度的1%。自动化方法建立AutomatedMethod13过滤研究过滤预湿体积分析与过滤之间的平衡最佳流速高流速会造成过滤器堵塞（回流压力）低流速会造成精细颗粒穿过过滤器的容积可以有效过滤的溶液体积自动化方法建立AutomatedMethod14温度研究萃取过程会造成萃取溶剂温度的显著上升温度上升会造成因溶剂密度的改变导致稀释误差要妥善选择溶剂和过程以使溶剂热效应最小能够在计算中纠正上述问题，或需要在方法中附加浸泡/澄清时间来允许溶液降温到室温自动方法建立AutomatedMethod15转接同样的液体通道每次都要使用每分析一个样品后(最浓的)就分析一个空白样品标准稳定性蒸发和降解样品稳定性通常不是一个问题在重新测试稳定性前，在典型的环境条件下，存放这些溶液一段可以达到希望的稳定性的时间。自动化方法建立AutomatedMethod16优化从基质中回收药物崩解单元的速度萃取步骤时段萃取步骤数目浸泡时间和澄清时间自动化方法建立萃取研究05010015005000100001500020000萃取速度(RPM)%StatedContent萃取研究050100150012345萃取步骤%StatedContentAutomatedMethod17验证的目标和范围自动系统描述验证参数实验程序接受标准论证极限偏差与修正验证方案AutomatedMethod18基本假设通过IQ、OQ、PQ和规范的性能核实建立起来的系统基本效能验证参数等价性(如果存在有验证过的手动方法）回收率(选项，如果存在有验证过的手动方法）残存度(积累性残存度)重复性程式化自动化放方法建立AutomatedMethod19等价性与验证过的手动方法一致比较手动与自动结果分析上还是统计上的差别?设置合理的判据AutomatedMethod20等价性含量均匀性/多重剂型含量均匀性：在全浓度（100%公称浓度）范围内10个确测点（理想情况测3批总共30个样品）批量含量：在全浓度（100%公称浓度）范围内6个确测点（理想情况测3批总共18个样品）通过手动方法获得相同批号样品的数据手动和自动方法平均差要满足3%AutomatedMethod21等价性降解与杂质比较数据；大致情况应该类似;所有超出定量极限的杂质或降解产物应该存在，并且满足以下限度：0.5%+0.1%0.5-1.0%+0.2%1.0%+0.3%确定一个具有代表性的剂型，理想情况需要两批不同样品，还要与手动方法对这相同两批样品进行比较AutomatedMethod22等价性溶出每一个溶出需要6个全浓度范围的确测量来确定(理想情况测3批总共18个样品)通过手动方法获得相同批号样品的数据在样品从同一次实验中获得的情况下,手动方法和自动方法之间的平均差异在Q时间点要求3%,否则if则要求满足5%AutomatedMethod23等价性溶出情况比较#1容器释出%时间(分)手动自动000102931206971309092459596溶出情况(#1容器)020406080100120010203040Time(min)%ReleaseautomationManualAutomatedMethod24回收率(准确率)含量基质的活性成分回收率等价实验显示回收率接近公称浓度的100%在公称浓度80%-120%之间优化操作显示较好回收率每个水平+2%溶出在公称浓度0%-120%之间优化操作显示较好回收率每个水平+3%AutomatedMethod25含量均匀性样品基质的活性成分回收率是公称浓度的70–130%中的最小范围(3个浓度/3次复测=9个样品)所有回收率应该是目标浓度的2%批量测试样品基质的活性成分回收率是公称浓度的80–120%中的最小范围(3个浓度/3次复测=9个样品)所有回收率应该是目标浓度的2%回收率(准确率)AutomatedMethod26降解与杂质比较数据；大致情况应该类似;所有超出定量极限的杂质或降解产物应该存在，并且满足在前面列出的限度.在安慰剂中掺入可以得到的杂质/降解产物，涵盖公称浓度的定量极限至130%(3个浓度/3次复测=9个样品)所有回收率应该是目标浓度的10%回收率(准确率)AutomatedMethod27溶出样品基质的活性成分回收率是在Q时间点属性的20%中的最小范围(3个浓度/3次复测=9个样品)所有回收率应该是目标浓度的3%»准确率可以通过满意的专属性、线性和精度来保证回收率(准确率)AutomatedMethod28残存度所有样品使用相同的液体通道显示系统有效的清洗和最小的交叉污染程序操作典型的样品，接着做空白样品分析在空白中残留的活性成分在空白中活性成分的浓度小于前面分析样品的1%或小于公称浓度的1%AutomatedMethod29残存度片剂含量分析三个典型样品，每一个样品后分析一个空白计算观察到的残存度水平样品-1空白-1样品-2空白-2样品-3空白-3检测的浓度(mg/mL)98.80.76100.10.8199.20.55残存度(%)0.7690.8090.554AutomatedMethod30残存度溶出分离每个容器的取样线»一般来说，一次活性测试紧跟一次空白测试所以容器都具有共同的取样线»在三个溶出容器中每一个都放入一片药片»进行溶出操作»接着进行一次容器中没有药片的操作»对其它两个容器重复上面的步骤»计算观察到的残存度水平溶出容器123456观察到的残存度7.16.98.89.16.27.9浓度%0.710.690.880.910.620.79AutomatedMethod31精度精度精度说明产生一致性数据的能力可以比较两个独立操作的相对标准偏差百分比和平均值典型的接受标准»含量测试:+2%（平均值）,+2%（相对标准偏差百分比的差值）»溶出操作:+3%fo（平均值）+3%（相对标准偏差百分比的差值）AutomatedMethod32含量均匀性100%公称浓度范围需要10个确测点自动方法相对标准偏差（RSD）在手动方法RSD2%范围，且不得超过6%没有手动方法存在，自动方法的RSD要满足6%批量测试100%公称浓度范围需要6个确测点自动方法的RSD在手动方法RSD的2%范围没有手动方法存在，自动方法的RSD要满足3%精度AutomatedMethod33降解物和杂质对于已知杂质数量的单批样品或掺杂样品的制剂需要6个确测点对于单个杂质：RSD15%对于杂质总量：RSD10%精度AutomatedMethod34溶出100%公称浓度范围需要6个确测点自动方法的RSD不超过手动方法RSD的2%没有手动方法存在，自动方法的RSD要满足3%精度AutomatedMethod35重现性实验室之内：如果有一个以上系统实验室之间：一般作为方法转让进行稳定性:样品制备步骤的程式化在大量的方法建立中都有描述分析测量的程式化将类似于一般的程式化评价重现性和程式化AutomatedMethod36参考文献Chapter5:DevelopmentandValidationofAutomatedMethods,ChantalIncledonandHermanLam;AnalytcialMethodValidationandInstrumentPerformanceverification,ChungChowChan,Y.C.Lee,HermanLamandXueMingZhang,WileyInterScience,2004.DevelopmentandValidationofAutomatedMethodsforFinishedProductTesting,AWalshetal,PharmaceuticalTechnologyEurope,p44May,2000.DevelopmentandValidationofAnalyticalMethodsChristopherRileyandThomasRosanke,Pergamon,1996.Chapter8.RoboticsandAutomatedWorkstations,J.JTomlinsonTheAutomationChallengeUsingaTabletProcessingWorkstation,S.Smith,PharmaceuticalTechnologyEurope,50,Sept,1996.