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白血病（P578-586）（leukemia）贵州医科大学附属兴义医院血液内科樊婷婷教学目的：1、掌握：本病的临床表现、实验室检查；2、熟悉：治疗原则和方法；3、了解：近代对本病病因以及发病机理的认识和概念，发病情况，分类、预后。一、白血病定义白血病是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病，因白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，而停滞在细胞发育的不同阶段。其特征为骨髓及其他造血组织中白血病细胞大量增生累积，使正常造血组织受抑制并浸润、破坏全身组织器官和进入外周血液。性别与发病率男女之比为1~1.8∶1。年龄与发病率美国：ALL0~5岁较高，为3.8/10万，5岁后下降，25~39岁最低，至老年又升至3.7/10万。ANLL30岁以前0.8/10万，以后上升，70岁以后升至14.8/10万。CML25岁以前0.2/10万，随着年龄增长而发病率逐渐上升。CLL30岁以前少见，此后上升，老年人达28.3/10万。我国：ＡＬ比ＣＬ多见（约为５.５:１）我国的流行病学死亡率：男性2.79/10万，女性2.23/10万，合计2.52/10万。排位：男性为第6位（占3.48%），女性为第8位（占4.11%）。类型分布：ANLL最高，ALL次之，其次为CML，CLL最少。病因和发病机制一、生物因素：已经证实,成人T淋巴细胞病毒(HumanT-cellLeukemiavirus-ⅠHTLV-Ⅰ）是引起成人T细胞白血病（ATL）的主要原因。部分免疫功能异常者，如某些自身免疫疾病患者白血病危险度会增加。二、物理因素：包括Ｘ射线等电离辐射照射剂量与白血病发病率密切相关。引起骨髓抑制、免疫缺陷、染色体突变、断裂和重组，导致白血病的发生。三、化学因素：多年接触苯以及含苯的有机溶剂与白血病发生有关。乙双吗啉致染色体畸变抗肿瘤药物等，如烷化剂四、遗传因素：家族性白血病，占白血病的0.7%；单卵性孪生子发病率高于双卵；某些遗传病发病率高于正常；染色体异常t(9;22)—CMLt(15;17)--APL五、其他血液病：某些血液病最终发展为白血病，如MDS、CML、真红、骨髓纤维化、PNH等最终可发展为AL。分类1、急性白血病2、慢性白血病（慢性淋巴细胞白血病和慢性粒细胞白血病）急性白血病（acuteleukemia）急性白血病的分型分型标准：FAB分型→MICM分型分型依据：形态学、细胞组织化学→形态学和细胞组织化学、免疫表型、细胞遗传学、分子生物学。急性髓系白血病（AML的FAB分型）MO：急性髓系白血病微分化型，原始细胞＞30%。M1：急性粒细胞白血病未分化型，原粒细胞＞90%。M2：急性粒细胞白血病部分分化型。M3：急性早幼粒细胞白血病，异常早幼粒细胞＞30%。M4：急性粒-单核细胞白血病。M5：急性单核细胞白血病。M6：急性红白血病。M7：急性巨核细胞白血病。急性淋巴细胞白血病（ALL的FAB分型）细胞学特征L1L2L3细胞大小小细胞为主大细胞为主大细胞为主，大小较一致核染色质较粗，结构较一致较疏松，结构较不一致呈细点状，均匀核形规则，偶有凹陷或折叠不规则，常见凹陷或折叠较规则核仁小而不清楚，少或不见清楚，1个或多个明显，1个或多个，呈小泡状胞浆量少不定，常较多较多胞浆嗜碱性轻或中度不定，有些细胞深染深蓝胞浆空泡不定不定常明显临床表现起病可急骤或缓慢，起病急骤者首发症状可为高热、进行性贫血、出血倾向、骨关节疼痛；起病缓慢者首发症状可为较长时间乏力、虚弱、苍白、活动后气促、食欲不振等。主要表现：（一）正常骨髓造血功能受抑制表现；（二）白血病细胞增殖浸润的表现。（一）正常骨髓造血功能受抑制表现；贫血：原因：幼红细胞代谢被异常增生的白血病细胞干扰。出血：原因：血小板减少，DIC、纤溶亢进（急性早幼粒细胞白血病）发热与感染原因：成熟粒细胞减少或缺乏，粒细胞功能异常。或肿瘤热。（二）白血病细胞增殖浸润的表现。淋巴结肿大：发生率：急性淋巴细胞白血病最多见，约90%。急性单核细胞白血病：50%~60%。急性粒细胞白血病：30%。肝脾肿大：是较常见体征，发生率各种类型有差异。肝肿大：急性单核细胞白血病→100%急性淋巴细胞白血病→75.1%急性粒细胞白血病→66.9%脾肿大以淋巴细胞白血病多见。中枢系统出血并发DIC或血小板明显减少者。出血部位：可发生于脑、脑膜、蛛网膜下腔或脊髓，以脑出血最多见。症状：头痛、呕吐、癫痫样发作、进行性意识障碍等。中枢神经系统白血病：血脑屏障。部位：脑膜多见，也有脑实质、脊髓、神经根等。症状：脑膜浸润类似脑膜炎，可有头痛、呕吐，脑脊液压力增高，细胞数增多。蛋白质轻度增加，糖减少；脑神经受损可有视力障碍、瞳孔改变、面神经麻痹、眩晕等；脊髓受压可有截瘫、大小便障碍等。骨骼和关节表现骨痛、胸骨压痛：白血病细胞大量增生，使骨张力增高。关节痛可呈游走性。皮肤表现：皮肤浸润以急性单核细胞白血病多见。五官和口腔表现：白血病眼底改变多见。牙龈肿胀以单核细胞白血病多见。肺与胸膜表现：胸腔积液，肺浸润。胃肠系统表现胃肠道白血病浸润：食欲不振、恶心、呕吐、腹胀、腹泻。胃肠道出血：呕血或黑便。泌尿生殖系统肾脏常被浸润，但症状较少。高尿酸血症。睾丸白血病。心脏表现心肌、心包膜浸润。绿色瘤常见于小儿或青年急性原粒细胞白血病。多侵袭骨膜。髓过氧化物酶所致。实验室检查血象红细胞和血红蛋白大多数患者诊断时两者均减低，严重者血红蛋白可降至30g/L。一般为正细胞、正色素性。白细胞增高者多见。白血病性、非白血病性。血小板多减少。骨髓象是诊断急性白血病的主要依据和必做检查；FAB协作组提出原始细胞≧骨髓有核细胞（ANC）的30%为AL的诊断依据；WHO分类将骨髓原始细胞≧20%定为AL的诊断标准。少数骨髓增生低下但原始细胞仍占30%以上者称为低增生AL。Auer小体仅见于AML。AMLAML-M3ALL细胞组织化学细胞化学染色急性淋巴细胞白血病急性粒细胞白血病急性粒细胞白血病过氧化物酶（－）（+）或（++），分化差的原始细胞可（-）（－）或（±）糖原染色（+）部分细胞有阳性颗粒阳性颗粒粗，分布于局部或全细胞。颗粒细而散在，弥漫性淡红色或细颗粒状。-醋酸萘酚（±）（±）（+++）非特异性酯酶（NSE）（-）（±）NaF抑制小于50%（+）NaF抑制＞50%细胞免疫学检查采用单克隆抗体技术检测白血病细胞表面的蛋白抗原。抗原和抗体系列根据分化群（clusterofdifferentiation，CD）的号码区别。B淋巴细胞：CD19、CD20、CD10；T淋巴细胞：CD2，CD5，CD7、CD8；髓细胞白血病：CD33、CD13、CD65、CD117；APL细胞通常表达CD13、CD33、CD117，不表达HLA-DR和CD34，还可表达CD9.染色体和分子生物学白血病常伴有特异性的染色体和基因改变AML常见的染色体和分子学异常的预后意义预后染色体分子学异常良好t（15；17）（q22;q12）t（8；21）(q22;q22)Inv(16)(p13q22)/t(16;16)(p13;q22)正常核型伴有孤立的NPM1突变中等正常核型孤立的+8孤立的t(9;11)(p22;q23)及其他异常t(8;11)或inv（16）伴C-KIT突变不良复杂核型（＞3种异常）T(6;9)(p23;q34)11q23异常，除外t(9;11)Del(5q)、-5、del（7q）、-7t(9;22)正常核型伴有单独的FLT3-ITD应用细胞遗传学检查克隆性染色体异常。分型、预后急性白血病染色体异常亚型预后价值急性粒细胞白血病t（8；21）M2预后较好急性粒细胞白血病t（15；17）M3预后较好急性粒细胞白血病+8各种亚型预后不良急性粒细胞白血病t（8；16）M5b预后不良急性淋巴细胞白血病t（4；11）L2预后不良急性淋巴细胞白血病t（1；19）L1预后较好急性淋巴细胞白血病t（9；22）L1，L2预后不良血液生化变化血清尿酸浓度增高，特别在化疗期间；患者发生DIC时可出现凝血异常现象；血清乳酸脱氢酶可增高。诊断诊断依据：临床表现、血象、骨髓形态学和组织化学，进一步分型需参考细胞免疫学、细胞遗传学和分子生物学检查。（初诊时尽量全面获得MICM质料）急性白血病：骨髓中白血病细胞＞30%。鉴别诊断1、骨髓增生异常综合征2、某些感染引起的白细胞异常3、巨幼细胞性贫血4、急性粒细胞缺乏症恢复期治疗治疗目的：诱导缓解：白血病细胞1012~13→108~9巩固强化（缓解后治疗）：白血病细胞108~9→0完全缓解标准（completeremission,CR）：1.症状及体征消失；2.外周血中性粒细胞绝对值≧1.5×109／L，血小板≧100×109／L，白细胞分类中无白血病细胞；3.骨髓象骨髓增生活跃，原始细胞（白血病细胞）＜5%，无Auer小体。支持治疗预防和控制感染：消毒、抗生素、G-CSF或GM-CSF、抗真菌药物。改善贫血：成分输血。止血：输注血小板，止血药物，抗DIC或纤溶异常的治疗。预防尿酸性肾病化学治疗抗白血病药物的分类：烷化剂：环磷酰胺、马法兰等抗代谢类：阿糖胞苷、甲氨蝶呤等蒽环类抗生素：柔红霉素、米托蒽醌等生物碱类：长春碱类、三尖杉酯碱等激素类：糖皮质激素其他：鬼臼类、门冬酰胺酶等急性白血病常用化疗药物药名给药途径常用剂量（mg）给药期毒性作用环磷酰胺口服静注100200~400QdBiw骨髓抑制，恶心呕吐，脱发，肝功能受损，出血性膀胱炎。甲氨蝶呤口服静注510~20Qd每3~5天1次口腔溃疡，恶心呕吐，肝脏损害，骨髓抑制，巨幼样改变阿糖胞苷静滴/皮下100~150Qd，5~7天口腔溃疡，恶心呕吐，骨髓抑制。长春新碱静注1~2QW末梢神经炎，恶心呕吐，脱发。柔红霉素静注20~40Qd，3天骨髓抑制，心脏毒性，恶心呕吐。阿克拉霉素静滴20~40Qd，3天同上。米托蒽醌静滴10~15同上骨髓抑制，肝功能损害，恶心呕吐。泼尼松口服40~60每天分次柯兴综合征，高血压，糖尿病。门冬酰氨酶静滴5000~10000UQd/Qod发热等过敏反应，肝损，高血糖，胰腺炎依托泊苷静滴100~150Qd，3~5天骨髓抑制，食欲减退，恶心呕吐急性非淋巴细胞白血病的诱导治疗DA方案：完全缓解率60%~80%。柔红霉素+阿糖胞苷，去甲氧柔红霉素、米托蒽醌可替代柔红霉素。用法：柔红霉素45mg/m2/天，d1~d3阿糖胞苷100~200mg/天，d1~d7HA方案：三尖杉或高三尖杉+阿糖胞苷。急性淋巴细胞白血病的诱导治疗诱导方案：VDP/VDLP/VDCPVCR：1.4mg/m2/W×4~6次DNR：45mg/m2，d1~d3Pred：60mg/天×4~6W去甲氧柔红霉素、米托蒽醌可替代柔红霉素。长春碱类药物可替代VCR。缓解后治疗（巩固治疗）急性非淋巴细胞白血病：DA/HA/MD-Ara-C急性淋巴细胞白血病：VDP/VDCP/VDLP/DA/MD-Ara-C急性早幼粒细胞白血病的治疗全反式维甲酸：30~40mg/天三氧化二砷：10mg/天化疗：ATRA联合以蒽环类药物为主的化疗是目前新诊断APL患者的标准诱导方案。维甲酸（retinoicacid,RA）:其可促进正常人骨髓细胞的集落生长。对肿瘤细胞，其作用主要表现为①抑制肿瘤细胞增殖②直接诱导肿瘤细胞分化③通过旁分泌抑制肿瘤细胞增殖、诱导分化④诱导肿瘤细胞凋亡常见副反应：恶性、食欲下降、关节疼痛、皮肤干燥等；维甲酸综合征：是ATRA分化治疗中最严重和危及生命的并发症，是一种心肺窘迫综合征，表现为发热、呼吸困难、体重增加、下肢水肿、胸腔积液。早期可给予皮质激素治疗。砷剂：其高浓度时起到诱导细胞凋亡作用，低浓度时则起到部分诱导细胞分化作用。其毒副反应：主要表现为体重增加、胸腔积液、心包积液、胃肠道不适、皮疹、ECG改变、肝肾功能损害。其可用于初诊APL、复发难治APL，也可联合ATRA治疗。