β--内酰胺类抗生素课件

β-内酰胺类抗生素2β-内酰胺类抗生素分类及分子结构β-内酰胺环母核和β-内酰胺环母核相连的侧链基团3-内酰胺类抗生素的共性青霉素类的基本结构为6-氨基青酶烷酸(6-APA)头孢菌素的基本结构为7-氨基头孢烷酸(7-ACA)4β-内酰胺环NSCH3CH3COOHRCO-HN-oNSCOOHCH2R1ORCO--HN青霉素头孢菌素ESBLs氧亚胺基侧链β-内酰胺环β-内酰胺类抗生素分类青霉素类（1）头孢菌素类（2）头霉素类碳青霉烯类（3）单环菌素类β—内酰胺酶抑制剂分4类｝非典型（4）NSCH3CH3COOHRCO-HN-oNSCOOHCH2R1ORCO--HN青霉素头孢菌素O克拉维酸C碳青霉烯类O氧头孢烯8抗菌机理β内酰胺酶肽糖层细胞浆膜层青霉素结合蛋白革蓝阳性菌的结构革蓝阴性菌的结构Porin通道细胞壁β-内酰胺酶肽糖层细胞膜层青霉素结合蛋白11细胞壁的主要成分是粘肽，由多糖、短肽相互联结，形成网状结构12-内酰胺类抗生素抗菌机制图示13(1)抑制转肽酶的活性细菌细胞壁缺损。①药物与靶酶—青霉素结合蛋白PBPs结合②抑制转肽酶催化的粘肽交联反应抗菌机制结合PBPs，抑制细胞壁合成(2)触发细菌的自溶酶活性细菌自溶。14青霉素类抗生素15半合成青霉侧链中含有苄基—苯甲基（benzyl）5种天然青霉素故又名苄青霉素G16半合成青霉素耐酸的青霉素青霉素V耐酶的青霉素苯唑西林、氯唑西林广谱青霉素阿莫西林广谱抗绿脓杆菌的青霉素羧苄西林抗G-杆菌的青霉素美西林17天然青霉素----青霉素G第一代[性质]不稳定干粉稳定水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制t1/20.5h普鲁卡因青霉素（水悬剂t1/224h）苄星青霉素（油剂t1/215天）18球菌：敏感的葡萄球菌、草绿色链球菌、1.G+溶血性链球菌、肺炎球菌杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌产气夹膜杆菌、乳酸杆菌球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌2.G-杆菌：流感杆菌、百日咳杆菌青霉素G【抗菌作用】19青霉素G螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等厌氧菌：膈上厌氧菌放线菌：诺卡氏菌属（Ncardia）链霉菌属（Streptomyces）社区获得性肺炎病原构成65%12%2%1%3%7%1%4%3%2%肺炎链球菌流感嗜血杆菌金葡菌GNB其他致病菌支原体衣原体嗜肺军团菌病毒不明0102030405060709293949596979899FranceSpainUSAUKItaly各地区肺炎链球菌对青霉素的耐药58-79%韩国13.3%香港9%巴基斯坦红霉素耐药TMP-SMZ耐药青霉素耐药性62%巴基斯坦56%印度89%韩国71%台湾53%新加坡耐药肺炎链球菌——亚太地区23成都地区59株肺炎链球菌的耐药性分析2019年对青霉素不敏感菌株占52.5%其中高耐药菌株6.8%,中介耐药菌株45.7%头孢噻肟钠25.4%,左氧氟沙星23.7%,氯霉素20.3%阿莫西林13.6%,万古霉素0.0%其中青霉素不敏感株中多重耐药肺炎链球菌高达93.5%表1.肺炎链球菌对所测定抗菌药物的耐药率药物MIC(mg/L)百分率(%)5090耐药(R)中介(I)R＋I敏感(S)青霉素0.0160.52.5020.0022.5077.50苯唑西林0.062417.5022.5040.0060.00氨苄西林0.0160.50.0020.0020.0080.00头孢唑啉0.12525625.000.0025.0075.00头孢呋辛0.01610.0012.5012.5087.50头孢噻肟0.0080.1250.002.502.5097.50头孢曲松0.0080.1250.000.000.00100.00万古霉素0.510.00-0.00100.00红霉素0.12525640.002.5042.5057.50环丙沙星11645.0020.0065.0035.00氧氟沙星21615.007.5022.5077.50司帕沙星0.251615.005.0020.0080.00曲伐沙星0.25415.000.0015.0085.00莫西沙星0.125815.000.0015.0085.00李家泰等,中华医学杂志2019.81(1):8~16(98~99菌株)肺炎链球菌耐药性研究-李家泰，AllanJWeinstein,杨敏代表中国细菌耐药监测研究组产青霉素酶的耐药金葡杀菌作用MRSA（耐甲氧西林金葡）无效耐酶青霉素类（苯唑、氯唑西林等）广谱青霉素类（氨苄、阿莫、羧苄、哌拉西林）G+、G-菌均有抗菌作用羧苄和磺苄青霉素（抗绿脓杆菌）美西林－－－－－抗格兰阴性菌第三代青霉素类酶抑制剂（棒酸、舒巴坦、他唑巴坦）安灭菌安美汀特美汀(替卡西林)凯伦–（氧哌嗪+他唑巴坦）第四代青霉素类他唑巴坦舒巴坦28青霉素分类青霉素G耐酶青霉素广谱半合成–氨苄青霉素–羧、磺苄青霉素–美西林加酶抑制剂青霉素–克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦29头孢菌素30分代第一代第二代第三代第四代代表性药物头孢唑啉头孢呋辛头孢噻肟头孢吡肟抗菌活性革兰阳性菌＋＋＋＋＋＋＋＋革兰阴性菌＋＋＋＋＋＋＋＋＋对β-内酰胺酶稳定性金黄色葡萄球菌＋＋＋＋＋＋＋＋革兰阴性菌＋＋＋＋＋＋＋＋＋一代头孢菌素（头孢唑林、头孢拉定）G＋金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌、A群溶链菌、草绿色链球菌炭疽杆菌、白喉杆菌作用强头孢氨苄头孢拉定肝肾损伤副作用对革兰阳性菌的作用相当于或略逊于第一代头孢菌素对革兰阴性菌作用明显比第一代头孢菌素强，而逊于第三代头孢菌素。二代头孢菌素仅头孢呋辛能透过血脑屏障(脑脊液中的药物浓度为血浓度的10％)。头孢呋辛钠C16H15N4NaO8S达力新（头孢呋辛）对主要菌种的敏感程度Ｇ＋Ｇ－金黄色葡萄球菌（青霉素酶阴性)(S)流感嗜血杆菌(S)金黄色葡萄球菌（青霉素酶阳性)(S)大肠杆菌(S)肺炎球菌(HS)克雷白氏菌(S)溶血性链球菌(HS)变性杆菌(S)草绿色链球菌(S-R)伤寒副伤寒杆菌(S)鼠伤寒杆菌(S)宋氏痢疾杆菌(S)弗氏痢疾杆菌(S)肺炎杆菌(S)产气杆菌(S)脑膜炎球菌(HS)淋球菌(HS)注:HS-高度敏感S-敏感R-耐药头孢哌酮(cefoperazone)主要由胆道排泄(80%)头孢曲松(ceftriaxone)透过血脑屏障，t1/2,８小时头孢他定(ceftazidime)对绿脓杆菌效果明显第三代头孢菌素：主要针对G(-)杆菌35头孢地嗪(cefodizime)有提高细胞免疫功能（头孢噻肟(cefotaxime)代谢产物对G(+)菌有效）头孢唑肟(ceftizoxime)对G(-)杆菌杀菌作用强NSSN+NH3CNCONHOOCH3COORcefotaxime(R=CH2-O-CO-CH3)膜有炎症时，脑脊液浓度可为血浓度的50％头孢噻肟(凯福隆)头孢曲松(头孢三嗪，菌必治)脑膜炎时，脑脊液中可获得有效治疗浓度头孢他啶(复达欣、凯复定)--肠球菌和MRSA对其耐药对肠杆菌科细菌如枸橼酸杆菌、沙门氏菌和志贺菌的作用不及头孢噻肟对绿脓杆菌有强大抗菌作用，对不动杆菌的作用优于头孢噻肟。39第四代头孢菌素对革兰阴性菌作用较强对对革兰氏阳性菌也有效对β-内酰胺酶稳定对AMPC酶稳定第四代头孢菌素：头孢吡肟（Cefepime）（马斯平）它主要作用于PBPIa、Ib及PBP2，静注后血清t1/2约2小时，蛋白结合率＜5%，组织分布广，且可维持有效浓度达8～12小。通过血-脑屏障未发现有严重的副作用头孢克丁（cefclidin)对绿脓杆菌较头孢他定强4-16倍，对各种B内酰胺酶高度稳定.第四代头孢菌素：42其它β-内酰胺类抗生素头霉素头霉素（CephamycinC),头霉菌提取，经半合成,7位有OCH3,对酶稳定。1.头孢西丁(cefoxotin)2.头孢美唑（Cefmetazon)3.头孢米诺(Cefminoxine)4.头孢拉他（Moxilactam)相当于二代头孢相当于三代头孢NR2R3SO3R1CNHOOAztronem氨曲南单环B内酰胺类抗生素•肠杆菌科•绿脓杆菌作用强45氧头孢烯类氧头孢烯类主要有拉氧头孢（moxalactam,latamoxef,噻吗灵）和氟氧头孢（flomoxef，氟吗灵）对G-菌有较强作用各种厌氧菌β-内酰胺酶稳定可透入脑脊液拉氧头孢通过引起凝血酶原缺少、血小板功能障碍以及较少见的免疫介导的血小板减少而影响凝血机制导致出血，严重者可造成患者死亡，经控制剂量和加用vitk后，此反应可减少碳氢酶烯类伊米配能（Imipenem)又名泰能要和cilastatin以1：1组成。减少对肾酶分解。对G(+)菌、肠杆菌科、绿脓杆菌、厌氧菌均有较强的作用不透过血脑屏障易诱发癫痫美洛配能（Meropenem)作用基本同泰能，对肾脱氢肽酶稳定，不良反应少。不需加西司他丁。缺点：易快速耐药，耐药可受喹诺酮类药物诱导，把药物泵出细菌可以透过血脑屏障碳氢酶烯类耐药机制绿脓杆菌与外排泵亚胺培南和美罗培南由此进入美罗培南被泵出细胞外，但亚胺培南不受影响主动泵出系统流出通道(OprM)外膜胞浆周围间隙连接脂蛋白(MexA)胞浆膜流出泵系统(MexB)膜孔蛋白7年间最常见的革兰氏阴性菌（株数）21030232235941011161378164618692088铜绿假单胞菌大肠埃希菌克雷伯菌属不动杆菌属肠杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌变形杆菌属沙雷菌属其它假单胞菌属枸橼酸杆菌属时间：1994年～2019年医院：4～14家菌株：554～1949株对铜绿假单胞菌建议治疗方案－联合用药选用药物联合药物碳青霉烯类氨基糖甙类头孢类喹喏酮类亚胺培南与阿米卡星联用，耐药率降至7％亚胺培南与环丙沙星联用，耐药率降至10％『1994～2019年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁』中华医学杂志2019，83，5；385－34051Beta-内酰胺酶抑制剂阿莫西林/克拉维酸amoxicillin/clavulanicacid替卡西林/克拉维酸ticarcillin/clavulanicacid氨苄西林/舒巴坦ampicillin/sulbactam头孢哌酮/舒巴坦cefoperazone/sulbactam哌拉西林/他唑巴坦piperacillin/tazobactam52ß-内酰胺酶抑制剂优点和不足B-内酰胺酶抑制剂+广谱ß-内酰胺＝保护后者不受酶的破坏但染色体头孢菌素酶，当它持续高产时，至今无一酶抑制剂可对付在临床30％－50％的肠杆菌属、弗劳地枸橼酸杆菌属此类53酶抑制剂对ß-内酰胺酶的活力酶抑制剂对不同类酶的活性ABCD质粒酶金属酶染色体I型OXA克拉维酸++--不定舒巴坦+-+/-不定他唑巴坦++-+/-不定54ß-内酰胺药对酶的稳定性AmxTicPIPSFPAmx/claTic/claP/tazSFP/sul肺炎球菌SSSSSSSSMSS产酶RSRSRSSSMRSRRRRRRRR高产C型RRRRRRRRESBL株RRRS？RSRS锌酶RRRRRRRR浓度依赖型和时间依赖型时间依赖性抗菌药物这些药物没有或少有抗生素后效应，维持血清药物浓度的时间取决于半衰期。主要是β－内酰胺类和大环内酯类时间依赖型只有血清游离的药物浓度大于最低抑菌浓度所持续的时间（TMIC=单位为时间）超过给药间隔的40%（青霉素类）至50%（头孢类），才能较好地发挥药效作用。通常剂量给药，血清浓度达到MIC值的4～5倍，其杀菌作用即处于饱和状态，增加给药剂量一般不改善疗效。TimeaboveMICMIC1MIC1TimeaboveMICTimeTimeTMIC：血药浓度超过MIC的维持时间药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型的抗生素TMIC%：血药浓度超过MIC的维持时间与给药间隔时间的比值TMIC%=TMIC给药间隔TMIC给药间隔MIC90时间浓度100806040200020406080100TimeaboveMIC(%)BacteriologicCur