β-内酰胺类抗生素

Chapter18Antibiotics抗生素定义抗生素是某些细菌、放线菌和真菌等微生物的次级代谢产物，在低浓度下对各种病原性微生物具有杀灭或抑制作用的物质。抗生素是某些细菌、放线菌和真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞具有强有力杀灭、抑制或其他药理作用的药物。抗生素的临床应用大多数抗生素是抑制病原菌的生长，用于治疗大多数细菌感染性疾病。某些抗生素，还具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化学治疗。有些抗生素还具有抗病毒、抗立克次体、酶抑制剂、免疫抑制剂和刺激植物生长作用。所以抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧业和食品工业方面。抗生素的结构分类(ClassificationofAntibiotics)1.β-内酰胺类抗生素(β-LactamAntibiotics)2.四环素类抗生素(TetracyclineAntibiotics)3.氨基糖苷类抗生素(AminoglycosideAntibiotics)4.大环内酯类抗生素(MacrolideAntibiotics)5.多肽和多烯类（PeptideandpolyeneAntibiotics）6.其他类（MiscellaneousAntibiotics）第一节β-内酰胺类抗生素NHOαβ-LactamNSO1234567一、基本结构和特征NSO4321567NHO3214Penam(青霉烷)Cefem(头孢烯)Monobactam(单环类)NH2COCarbapenem(碳青霉烯)NOO1234567Oxapenam(氧青霉烷)Penam(青霉烷)NSO1234567COOHPenicillins(青霉素类)NSONHCH3CH3COOHHHCOCH2PenicillinG(青霉素G)CH3CH3NHCROCefem(头孢烯)R'COHNNSONSOHCH3COOHHCOHNHCNH2Cefalexin(头孢氨苄)CH2AHHCephaloporins(头孢菌素类)COOHCefem(头孢烯)NSONSOCH3OCH2OCONH2COOHHCONHCSHHCefoxitin(头孢西丁)CH2ACOOHCH3OR'COHNHCephamycins(头霉素类)Monobactam(单环类)CONHR1NO3214SO3HCH3COHNCNOC(CH3)2COOHNSH2NNOAztreonam(氨曲南)R3R2Monobactam(单环类)氧青霉烷和碳青霉烯NSO123456Penam(青霉烷)7NH2COCarbapenem(碳青霉烯)NOR3R2COOHCHHR1H3CHCarbapenems(碳青霉烯类)NOO123456Oxapenam(氧青霉烷)7Oxapenams(氧青霉烷类)NOOHCH3CH3COOHR'H典型的β-内酰胺类抗生素共有结构特征1.均具有一个四元的β-内酰胺环;通过N和相邻碳与其它环稠合2.母核两个环不在同一平面上,分别在C5-N4和C6-N5轴折合；3.β-内酰胺的α位连有酰胺侧链；4.C3或C4(与N相邻的碳原子)有一个游离羧基；5.酰胺侧链为β-型，青霉素类C5、C6的氢和C3的羧基都是α-型，绝对构型为2S、5R、6R；头孢菌素、头霉素类C6、C7的氢或甲氧基为α-型，绝对构型分别3S，5R，6R，7R。NSNHCH3HHCH3COOHHRONSNHCOOHOCH2AR1ORH12345682714576O3Penicillins(青霉素)R=HCephalosporins(头孢菌素)R=OCH3Cephamycins(头霉素)β-内酰胺环氢化噻唑环氢化噻嗪环β-内酰胺环二、β-内酰胺类抗生素作用机制β-内酰胺类抗生素的作用靶点是青霉结合蛋白（PBPs），包括转肽酶、转糖酶、羧肽酶和内肽酶等。β-内酰胺类药物的杀菌作用是通过与PBPs作用而抑制细菌细胞壁的生物合成。细菌细胞壁的结构细菌细胞壁的合成线状聚糖链短肽网状多肽β-内酰胺类抗生素╳大肠杆菌肽聚糖的结构转糖基酶,转糖基反应转肽酶,转肽反应D－羧肽酶内肽酶β-内酰胺类抗生素的作用机制β-内酰胺类抗生素通过抑制D-丙氨酰－D-丙氨酸转肽酶（肽聚糖转肽酶，Peptidoglycantranspeptidase）而抑制细菌细胞壁的合成，使细胞不能定型和承受细胞内的高渗透压，引起溶菌，细菌死亡。因此这类抗生素毒性小。β-内酰胺类抗生素作用机制示意图NORNOOO粘肽D-Ala-D-Ala末端构象NORNOOO青霉素构象转肽酶催化下的转肽作用和青霉素对转肽酶的干扰转肽酶三、青霉素类（Penicillins）青霉素类的主环为四元的β-内酰胺环与五元氢化噻唑环的稠合环骈合而成。NSCH3CH3COOHORCONH（一）天然青霉素RDrugsAntibiogramPenicillinGG+PenicillinVG+PenicillinNG-PenicillinF-----PenicillinX-----PenicillinK-----PenicillinO-----NSCH3CH3COOHORCONHCH2OCH2HOOCHCH2CH2CH2CH2NHCH2CH3CH2CHCH3CH2CH2CH2CH2CH3C(H2C)5H2CHCH2CSH2CH2CPenicilinG,Benzylpenicillin(青霉素G,苄青霉素)本品具有良好的抗菌作用，用于治疗各种球菌和G＋菌。NSCH3CH3COOHOCH2CONHCharacteristics青霉素G存在问题1.对酸不稳定，不能口服；2.不耐酶，碱性条件下不稳定；3.耐药性，最主要是被β-内酰胺酶破坏；4.抗菌谱窄，只对革兰氏阳性菌及少数革兰氏阴性菌效果好；5.过敏反应，由其所含的一些杂质引起。1.不耐酸NSCH3CH3COOHOHNCOR..HNSCH3CH3COOHHNCORO..Penilloic青霉酸NSCH3CH3COOHNCHOOCRPenillicAcid青霉二酸RCONHCH2CHO+CH3CH3CSHCHCOOHNH2分解青霉醛青霉胺重排某些重金属离子（铜、锌等）、温度和氧化剂都可对上述分解和分子重排起催化作用。HNSCH3CH3COOHHNCHORO..OPenicilloicAcid青霉噻唑酸2.不耐酶，碱性条件下不稳定NSCH3CH3COOHORCONH2HNSCH3CH3COOHRCONH2HOOCPenilloic青霉酸HNSCH3CH3COOHRCONH2CH2PenicilloicAcid青霉噻唑酸OH-或青霉素酶-CO2HgCl2RCONHCH2CHO+CSHCHCOOHNH2H3CH3C青霉醛青霉胺3.耐药性及机理对β－内酰胺类抗生素的耐药性可由三个不同机制引起：(1)失活酶（尤其是β－内酰胺酶）；(2)作用靶部位(PBPs)的修饰；(3)细胞膜通透性的降低；(4)细菌增强外排。5.过敏反应β-内酰胺抗生素在临床使用时，对某些病人中易引起过敏反应，严重时会导致死亡。β-内酰胺抗生素的过敏原有外源性和内源性，外源性过敏原主要来自β-内酰胺抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；内源性过敏原可能来自于生产，贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合，生成的高分子聚合物。青霉素的过敏原青霉素中过敏原的主要抗原决定簇是青霉噻唑基。由于不同侧链的青霉素都能形成相同结构的抗原决定簇青霉噻唑基，因此青霉素类抗生素之间能发生强烈的交叉过敏反应。（二）半合成青霉素（Semi-syntheticPenicillins）1.耐酸青霉素2.耐酶青霉素3.广谱青霉素半合成青霉素的制备的一般方法SynthesisofSemi-syntheticPenicillins半合成青霉素的合成是以6-APA为基本母核，接上各种酰胺侧链。6-APANSCH3CH3OH2NCOOHHHRCOOHRCOOCOR'NSCH3CH3ORCONHCOOH6-APARCOOHRCOCl6-APA稀碱或三乙胺NSCH3CH3ORCONHCOOH①酰氯法②酸酐法③N，N‘-二环己碳二亚胺（DCC）法RCOOHNHCNHODCC+NSCH3CH3ORCONHCOOH6-APA1.耐酸青霉素NSCH3CH3COOHORCONHR=OCH2PenicillinV(青霉素V)R=OCHCH3Pheneticllin(非奈西林，苯氧乙基青霉素)R=OCHC2H5Propicillin(丙匹西林，苯氧丙基青霉素)R=CHN3Azidocillin(阿度西林)6-位酰胺侧链的α-碳上具有吸电子基，可降低羰基上氧原子的电子密度，其诱导效应阻碍了青霉素的电子转移而不能生成青霉二酸，对酸稳定。2.耐酶青霉素NSCH3CH3COOHORCONHR=C三苯甲基青霉素R=Methicillin(甲氧西林，甲氧苯青霉素)R=Nafcillin(萘夫西林)OCH3OCH3OC2H5NOCH3R=Oxacillin(苯唑西林)6-位酰胺基α-碳上引入空间位阻较大的基团，阻止药物与酶的活性中心作用，对酶稳定。耐酶，耐酸3.广谱青霉素6-位酰胺基侧链α-位上引入极性亲水性基团，如-NH2、-COOH、-SO3H等，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。NSCH3CH3COOHORCONHR=HCNH2氨苄西林(Ampicillin)R=HCNH2HO阿莫西林（Amoxicillin）NNOOC2H5CONHCHC6H5哌拉西林R=R=HOOCCHCH2CH2CH2H2NPenicillinNR=HCCOOH羧苄西林（Carbenicillin）匹氨西林氨苄青霉素的亲脂性较差，口服用药只吸收30％～40％，将极性基团羧基酯化，制成匹氨西林。NSCH3CH3COOROCHCONHNH2R=HR=CH2OCOC(CH3)3氨苄青霉素匹氨西林仑氨西林和酞氨苄西林广谱青霉素的构效关系1.改变药物的极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。在6-位酰胺基α-碳上引入亲水基团，如-NH2,-SO3H,-COOH等可扩大抗菌谱，基团的亲水性越强，对革兰氏阴性菌越强，对绿脓杆菌有效。2.在分子适当的部位引入空间位阻可克服耐药性。在侧链适当引进杂环，如噻吩、萘啶、哌嗪等，不仅有利于广谱性质，而且具有耐酸和耐酶作用。3.C3羧基的是基本活性基团，进行酯化，有利于增进口服吸收和药代动力学性质，延长作用时间。4.6α-位引入甲氧基或甲酰胺基，可增加β-内酰胺环的稳定性。氨苄西林的合成路线HCCOOHNH2NSOH2NCOOHHCCONH2NSOHNCOOHHCCOClNH2α-氨基苯乙酰氯(6-APA)PCl5四、头孢菌素及半合成头孢菌素头孢菌素从真菌顶头孢菌中衍生出来，头孢菌素C，N，和P，其中头孢菌素C(CephalosporinC)抗菌谱广，毒性小。头孢菌素C(CephalosporinC)NOSCOOHCH3CH(CH2)3CONH+H3N-OOC(一)Cephalosporin的一般特征头孢菌素C的母核是四元的β-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合而成。头孢菌素四元环骈六元环”的稠合体系受到的环张力比青霉素母核的“四元环骈五元环”体系的环张力小。结构中C-C的双键可与N-1的未共用电子对共轭，比青霉素更稳定。头孢菌素的过敏反应低。D-α氨基己二酸7-氨基头孢霉烷酸CH2OAc（二）半合成头孢菌素的发展概况第一代对革兰氏阴性菌的β-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。第二代对革兰氏阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰氏阴性菌的作用较为优异。主要特点为：第三代对革兰氏阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代(个别品种相近)，对革兰氏阴性菌的作用较第二代更为优越。第四代的3位含有带正电荷的季铵基团，增加了药物对细胞膜的穿透力，具有较强的抗菌活性和抗菌谱和耐酶性。（四）半合成头孢菌素的构效关系NSOCOOHORHNOOHIIIIIIIV抗菌谱的决定