β-内酰胺类抗生素

-内酰胺类抗生素-内酰胺环青霉素头孢菌素-内酰胺类抗生素（-Lactamantibiotics)青霉素类头孢菌素类其他-内酰胺类-内酰胺酶抑制剂-内酰胺类抗生素的复方制剂碳青霉烯类头霉素类氧头孢烯类单环-内酰胺类-内酰胺类抗生素分类第一节分类、抗菌机制和耐药机制•抑制转肽酶活性，干扰细菌细胞壁合成。•触发细菌胞壁自溶酶活性。抗菌作用机制（Mechanismofaction）N-乙酰葡萄糖胺N-乙酰胞壁酸十肽形成及转运交叉连接转肽反应高渗透压等渗环境五肽前体胞浆转肽酶（青霉素结合蛋白）PBPs胞膜胞膜外细胞壁主要成分是胞壁粘肽:由N-乙酰葡萄糖胺（NAG）和N-乙酰胞壁酸（NAM）两种氨基酸重复交替连接成网状结构。青霉素与青霉素结合蛋白（PBPs）结合，抑制转肽酶活性，干扰细菌细胞壁合成。细胞壁缺损水分由外界渗入细胞膨胀变形细胞破裂溶解死亡G+菌G-菌抗菌特点：1.对G＋作用强2.对繁殖期细菌作用强3.对人几乎无毒β-内酰胺类抗生素耐药机制1.细菌生成β-lactamaseG-菌-内酰胺酶水解青霉素头孢菌素青霉素酶：水解青霉素如病人对青霉素耐药，可否用头孢菌素替代治疗？β-内酰胺类抗生素耐药机制细菌生成β-lactamase(1)金葡菌、嗜血杆菌只水解penicillins(2)铜绿假单胞菌和部分E.coli产生的β-lactamase，能水解青霉素和头孢菌素类(3)碳青霉烯对penicillinase和头孢菌素酶稳定，但被含金属的β-lactamase水解1胞壁和外膜通透性改变2增强药物外排3产生水解酶——-内酰胺酶4牵制机制——非水解机制5PBPs的改变6自溶酶缺乏耐甲氧西林金葡菌(MRSA)产生高度耐药的PBP数量增多亲和力降低主动外排系统第二节青霉素类抗生素Fleming1945年—诺贝尔生理学或医学奖AlexanderFlemingHowardFloreyErnstChain3OHHSCH3‖︱︱╱╲╱R1——C——N——C6——C5C——CH3︱︱︱C——N——C——C——O-------R‖O侧链母核6-氨基青霉烷酸（6APA）青霉素酶作用点-内酰胺环天然青霉素（青霉素G）半合成青霉素一、天然青霉素(苄青霉素)•钾盐或钠盐•溶于水后极不稳定•现用现配体内过程吸收口服（不耐酸，吸收差）肌注（吸收快）静注（很快达高浓度）分布细胞外液，各关节腔、浆膜腔、间质液、淋巴液、中耳液、精液、肝、肾、肺、肌肉组织等；脂溶性低，进入细胞内少；房水与脑脊液含量少。排泄半衰期为1/2-1h，几乎全部以原形迅速经尿排泄：90%经肾小管分泌10%经肾小球滤过•恩普洛:氨苄青霉素丙磺舒胶囊可与丙磺舒合用，后者虽无抗菌作用，但可与青霉素G竞争肾小管分泌排泄，提高青霉素G的血药浓度，延长其作用时间•普鲁卡因青霉素:油剂抗菌谱：“五球四杆三螺一放”重点临床应用敏感菌感染的首选药，但须病人对青霉素不过敏。1.溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎等；草绿色链球菌引起的心内膜炎；肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸；脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，淋球菌引起的淋病；2.白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清以中和外毒素；3.钩端螺旋体病、梅毒、回归热；4.放线菌病放线菌不良反应1.非青霉素成分的毒副作用青霉素钾盐、钠盐高钾血症、高钠血症2.青霉素注射造成的局部作用周围神经炎鞘内或脑室内注射青霉素极为危险，可引起严重甚至致死性的脑病变或蛛网膜炎。3.赫氏反应•治疗螺旋体感染，雅司，鼠咬热，炭疽时症状加重现象。不良反应4主要副作用是过敏反应表现：药疹、荨麻疹、支气管哮喘、血清病样反应、剥脱性皮炎、过敏性休克。过敏性休克出现的症状产生的原因及时的抢救有效的预防原因内含不稳定的β-内酰胺环，水溶液不稳定,可发生：降解反应：生成青霉噻唑酸、青霉烯酸等降解产物;聚合反应：青霉素G或6-APA生成高分子聚合物；这些具有致敏性的反应产物（半抗原）与体内蛋白质结合形成抗原，引起变态反应。症状喉头水肿、肺水肿致呼吸困难等症血管扩张导致循环衰竭，出现:血压下降、脉搏细弱、心律失常等症中枢神经系统缺氧致昏迷、抽搐等症返回一“问”二“试”三“避免”四“观察”五“抢救”详细询问病史；用药前必须皮试；等渗盐水0.05-0.1ml(含100-500u/ml)观察15-30分青霉素需现配现用；静脉给药选用适宜溶媒；避免病人在饥饿严格掌握适应症，避免局部用药注射青霉素不仅第一次可出现过敏,在继续用药中随时都可发生;必须备好急救药品和急救设备。抢救停药；皮下或肌内注射0.1%肾上腺素0.5-1.0mg，症状未明显缓解者每隔约30分钟重复注射一次；建立静脉通道，给予糖皮质激素、H1-受体阻断剂等，以增强疗效，防止复发；其它：补充血容量、升压、给氧、使用人工呼吸机等。青霉素G优点有：杀菌力强、毒性低等缺点有：①抗菌谱窄②不耐酸不能口服③金葡菌易产生耐药性④引起过敏反应二、半合成青霉素耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素抗绿脓杆菌广谱青霉素抗G-杆菌的青霉素类1耐酸青霉素（苯氧青霉素）青霉素Ⅴ和苯氧乙基青霉素耐酸口服吸收好不耐酶抗菌谱与青霉素同抗菌活性较青霉素弱不宜用于严重感染2耐酶青霉素（异噁唑类）通过侧链R1的空间位障作用保护了-内酰胺环，使其不易被葡萄球菌分泌的青霉素酶水解，用于已知或怀疑为耐药性葡萄球菌引起的各种感染。青霉素青霉素V苯唑西林甲氧西林临床应用用于耐药金葡菌感染，或需长期用药的慢性感染。对甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）无效笨唑西林（新青Ⅱ）、氯唑西林3广谱青霉素（氨基青霉素）对G+和G-细菌均有杀菌作用耐酸可口服不耐酶，对耐药金葡菌感染无效对不产酶的G+球菌效力不及青霉素G4抗绿脓杆菌广谱青霉素假单胞菌属代表菌绿脓杆菌为G-小杆菌，需氧，为条件致病菌，自然界中广泛分布，正常人皮肤、肠道和呼吸道均有存在。感染多见于皮肤粘膜受损部位，也可见于因长期化疗或使用免疫抑制剂的患者。可引起皮肤炎、中耳炎、尿道炎、角膜炎、胃肠炎、心内膜炎、脓胸、败血症等。•美西林和匹美西林对G-菌产生的-内酰胺酶稳定，只作用于PBP2，单独应用杀菌作用不强抗阴性杆菌青霉素第三节头孢菌素类抗生素GiuseppeBrotzu1948年头孢菌头孢菌素R1—C—NH———OONSCOO-R2R1的不同将影响其抗菌谱和对-内酰胺酶的稳定性R2的不同主要影响其体内过程-内酰胺环7-氨基头孢烯酸（7-ACA）头孢菌素类抗生素为杀菌药，其作用机制与青霉素类抗生素相同，作用靶点是细菌细胞膜上不同的青霉素结合蛋白（PBPs）。细菌对头孢菌素的耐药机制也与青霉素类抗生素相同。•抗菌谱广•杀菌力强•耐酸、耐酶•过敏反应少一代对耐药金葡菌作用最强提高对内酰胺酶的稳定性加强抗G-杆菌作用二代抗G-菌更强，高度耐酶，抗菌谱广，高效低毒三代三代头孢的替代治疗四代抗菌作用对酶的稳定性肾毒性分类第一代抗菌谱对β-内酰胺酶稳定性肾毒性代表药窄，与PG相似G+2、3代G-差第二代比1代广G+=1代G-1代，3代部分对厌氧菌有效对绿脓杆菌无效第三代更广G+1、2代G-1、2代对绿脓杆菌、厌氧菌有效第四代G+作用增强G-3代对绿脓杆菌、厌氧菌有效不稳定（但对金葡菌所产的酶稳定）较稳定高度稳定对多种β-内酰胺酶稳定有较一代轻基本无基本无头孢噻吩，头孢唑林头孢氨苄，头孢拉定头孢羟氨苄，头孢孟多头孢呋辛头孢西丁头孢噻肟头孢哌酮头孢曲松头孢他定头孢吡肟头孢匹罗头孢利定•头孢唑啉（先锋Ⅴ）：有一定的肾毒性•头孢他定：是目前临床上抗绿脓杆菌作用最强的抗生素•头孢哌酮（先锋必）：在胆汁中浓度最高〔临床应用〕第一代主要用于敏感菌所致的呼吸道和尿路感染、皮肤和软组织感染；第二代可用于敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染；第三代用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎、尿路的严重感染，有效控制严重的铜绿假单胞菌感染；第四代用于对第三代耐药的细菌感染。不良反应1过敏反应皮疹、速发型过敏反应、发热、嗜酸细胞增多对青霉素过敏者中约20%对头孢菌素有交叉过敏2肾毒性第一代头孢大剂量有潜在肾毒性，可出现肾近曲小管坏死，毒性远不及氨基糖甙类和多粘菌素类，除一代头孢外，常规剂量使用极少肾毒性，但与上两类药联用则有协同肾毒作用。3其它毒副作用双硫仑样反应——头孢孟多、头孢哌酮(醉酒样反应)二重感染——三代头孢第四节非典型-内酰胺类抗生素及-内酰胺酶抑制药一、碳青霉烯类亚胺培南(imipenem)+西司他丁→泰宁特点：对β-内酰胺酶高度稳定二、头霉素类：头孢西丁(cefoxitin)特点：厌氧菌三、单环β-内酰胺类：氨曲南(aztreonam)特点：G-杆菌四、氧头孢烯类：拉氧头孢(latamoxef)特点：似第三代五、β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸(clavulanicacid)+阿莫西林→奥格门汀，+替卡西林→泰门汀舒巴坦(sulbactam)+氨苄→优立新，+头孢哌酮→舒巴哌酮三唑巴坦(tazobactam)+哌拉西林病例：金葡菌感染处理不当男性，42岁，左小腿疼痛2周入院。2周前，左小腿外侧疼痛，局部红肿，膝关节痛，但无红肿。在当地诊断为风湿性关节炎，给予青霉素和阿司匹林，无效，体温在38C左右。1周后，左小腿皮肤出现水疱，流黄水。3天来，体温升至39C，并伴有咳嗽，气急，痰为黄色脓痰。静脉滴注卡那霉素病情未见缓解。入院后脓痂及痰培养发现金葡菌。胸片示多发散在小片状阴影。诊断：左小腿深部脓肿，急性化脓性支气管肺炎治疗经过：静滴红霉素，吸氧，未能控制病情，4天后，气急加重，紫绀，抢救无效死亡。病例：青霉素过敏性休克的抢救病史：女，44岁，患风湿性心脏病，皮试阴性，肌注长效青霉素后头昏，面色苍白，随即晕倒，脉搏消失，心跳停止，瞳孔散大。诊断：青霉素过敏性休克治疗：立即胸外心脏按压，人工呼吸，同时肌注肾上腺素1mg，随后给碳酸氢钠，地塞米松，10分钟后出现心跳，后逐渐脱离危险。复习思考题1.青霉素类的抗菌谱和抗菌机制？2.比较第一，二，三，四代cephalosporins有何不同？3.β-lactamantibiotics和β-lactamaseinhibitors联合应用的药理学基础是什么？请举例说明。