β-内酰胺类抗生素

第29章β-内酰胺类抗生素青霉素类头孢菌素类非典型β-内酰胺类第三十六章补充：共性1、化学结构相同：2、有交叉过敏反应3、抗菌机制相同4、细菌对此类抗生素的耐药机制相同第三十六章青霉素与头孢菌素的结构CNOR1C6HC5HSCCH3CH3CNCHOHCOOR26APA酰胺酶作用点青霉素酶作用点BA1234R1CNHSNOOR2COO-7123456青霉素类的基本结构为6-氨基青霉烷酸头孢菌素的基本结构为7-氨基头孢烷酸一、青霉素类第三十六章青霉素结构和水解产物第三十六章青霉素发现的历史1928年苏格兰细菌学家亚历山大·弗莱明青霉菌（青霉菌生长过程的代谢物——青霉素）→葡萄球菌溶解死亡1939年底，病理学家霍华德·弗洛里博士生物化学家厄思斯特·钱恩博士二战期间，青霉素是治疗战伤的一座里程碑开始工业化生产。提纯青霉素1945年的诺贝尔医学奖授予了弗莱明、弗洛里和钱恩三人。第三十六章第三十六章第一节青霉素类一、天然青霉素二、半合成青霉素第三十六章一、天然青霉素青霉素penicillinG又名（苄青霉素benzylpenicillin）基本结构：6-氨基青霉烷酸（6-APA）第三十六章一、天然青霉素青霉素penicillinG基本结构：6-氨基青霉烷酸（6-APA）CNOR1C6HC5HSCCH3CH3CNCHOHCOOR26APA酰胺酶作用点青霉素酶作用点BA1234第三十六章水溶液不稳定，临用现配。口服易被胃酸破坏，肌注吸收迅速、完全。目前多静滴主要分布于细胞外液；在肝、胆、肾、肠道、精液、关节液和淋巴液处分布比较多。炎症时较易进入血脑屏障。主要以原型经肾小管分泌排泄，t1/2约0.5h。与丙磺舒竞争从肾小管分泌，合用可提高青霉素血药浓度、延长维持时间。青霉素penicillinG，苄青霉素benzylpenicillin[药动学]第三十六章PG的长效制剂：第三十六章大多数G+细菌、G-球菌及螺旋体、放线菌有强大的杀灭作用；对G-杆菌不敏感对阿米巴、立克次体、真菌、病毒完全无效[药理作用（抗菌谱）及机制]第三十六章【抗菌作用】青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用；敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋体，属窄谱抗生素。1、G+球菌：溶血性链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（主为不产酶的、除金葡菌以外）等2、G+杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、产气夹膜杆菌、厌氧破伤风杆菌、难辨梭菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等3、G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌与百日咳杆菌等4、螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等5、放线菌但对大多数的G-杆菌无效，对金葡菌产生的_内酰胺酶不稳定第三十六章作用靶分子：细菌细胞壁内膜上青霉素结合蛋白（PBPs），即肽酶，如转肽酶、羧肽酶、肽链内切酶等。[抗菌作用机制]1、干扰敏感细菌细胞壁粘肽合成，使细菌细胞壁缺损-------抑制细菌细胞壁合成。第三十六章细胞壁主要成分是粘肽(肽聚糖)N-乙酰葡萄糖胺（GNAc）N-乙酰胞壁酸（MNAc）重复交替联接→双糖十肽聚合物123在转肽酶作用下，网状肽聚糖层磷酶素、环丝氨酸万古霉素、杆菌肽青霉素、头孢类细胞浆细胞膜细胞壁第三十六章（1）β内酰胺类为PBP底物结构类似物，竞争性与酶活性位点共价结合，抑制PBPs，干扰细菌细胞壁合成。（2）青霉素β内酰胺环中的酰胺键可使转肽酶乙酰化而失活，从而阻断细菌细胞壁黏肽合成。2、活化细菌胞壁自溶酶—菌体细胞裂解繁殖期杀菌剂；对G+作用G-菌对人的毒性小；（哺乳动物和真菌，无细胞壁）第三十六章G+细胞壁结构第三十六章G－菌细胞壁第三十六章第三十六章葡萄球菌给药后的葡萄球菌第三十六章【临床应用】首选用于敏感的G+菌、G-球菌、螺旋体所致的感染，但须病人对青霉素不过敏。1、G+球菌：溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等；草绿色链球菌引起的心内膜炎；肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎；G+杆菌感染如白喉、破伤风，注：G+菌加用抗生素时要加用相应的抗毒血清以中和外毒素；2、G-球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋球菌引起的淋病；3、钩端螺旋体病、梅毒、回归热；4、放线菌病：大剂量、长疗程第三十六章临床应用：首选治疗：溶血性链球菌，敏感葡萄球菌，草绿色链球菌，肺炎球菌感染，格兰阳性杆菌引起的白喉、破伤风、炭疽、气性坏疽、鼠咬热、螺旋体病如钩端螺旋体病、苍白密螺旋体（梅毒螺旋体）、回归热螺旋体病及放线菌病等不宜用于流脑的预防（不能根除脑膜炎奈瑟球菌带菌状态），使用ＳＤ或ＳＭＺ治疗，耐药则使用利福平治疗．预防感染性心内膜炎对白喉和破伤风产生的外毒素无效，合用抗毒素。第三十六章产生原因：（1）药物靶位PBPs结构的差异----天然耐药（2）药物不能穿透到作用部位（菌膜的通透性改变）。（3）细菌产生β-内酰胺酶，水解失活β-内酰胺类（青霉素酶、头孢菌素）。[耐药性]第三十六章对人体毒性极低局部刺激疼痛过敏反应：速发型和迟发型。发生率低，但危害大。过敏性休克：采用皮下或肌注肾上腺素抢救治疗某些疾病（梅毒、钩端螺旋体、雅司、鼠咬热、炭疽等）时出现赫氏反应[不良反应]赫氏反应:用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧的现象.第三十六章防止过敏反应,应注意：一问：二试；三避四观察五抢救第三十六章青霉素优点：杀菌力强、毒性低、价廉、方便青霉素缺点：不耐酸、不耐青霉素酶、抗菌谱窄、易过敏反应二、半合成青霉素细菌细胞壁PBPs-内酰胺酶（主要青霉素酶）青霉素-内酰胺环第三十六章青霉素V甲氧西林苯唑西林氯唑西林双氯西林氟氯西林氨苄西林阿莫西林羧基羧苄西林替卡西林磺基磺苄西林脲基呋布西林美洛西林阿洛西林哌拉西林阿帕西林二、半合成青霉素耐酸耐酶氨基(广谱)抗铜绿假单胞菌广谱分类第三十六章第三十六章第三十六章第三十六章可口服耐酸不耐酶甲氧西林口服吸收差苯唑西林氯唑西林双氯西林氟氯西林可口服，耐酸耐酶不耐酶二、半合成青霉素耐酸耐酶氨基(广谱)抗铜绿假单胞菌广谱药动特点及对酶活性可口服耐酸不耐酶酶：青霉素酶氨苄西林阿莫西林多不耐酸第三十六章耐产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌。对耐甲氧西林金葡菌（MRSA）无效。宜选用万古霉素或万古霉素+利福平。2.耐酶青霉素类广谱耐药耐酶青霉素、头孢、氨基糖苷四环素、红霉素、克林霉素。细菌(产生青霉素酶)细胞壁PBPs耐酶青霉素-内酰胺环-内酰胺酶（主要青霉素酶）产生PBP2完成细胞壁合成(耐甲氧西林金葡菌)第三十六章小资料：英国1961年首次发现。在全球范围内流行。耐药性强，近年来感染发病率、致死率均有所增加，位居医院内感染病原菌之首。上海1978年200株金黄色葡萄球菌中MRSA只占5%，1988年上升至24%，1996年激增至72%。目前与乙型病毒性肝炎、获得性免疫缺陷综合征（AIDS）被认为世界上最难解决三大感染性难题甲氧西林耐药金葡菌抗生素前景可观。耐甲氧西林金葡菌第三十六章第三十六章抗菌谱与青霉素相似。活性不及青霉素。对大多数金葡菌无效，不宜用于严重感染对青霉素敏感株抗菌活性低于青霉素产生青霉素酶的金葡菌有效二、半合成青霉素耐酸耐酶氨基(广谱)抗铜绿假单胞菌广谱抗菌活性临床应用广谱与青霉素有相同的抗菌作用对G-菌也有效对耐甲氧西林金葡菌无效羧基、磺基主要用于铜绿假单胞菌、变形杆菌等对氨基青霉素耐药的细菌感染。脲基对铜绿假单孢菌、肺炎克雷伯菌等有较好疗效。第三十六章第三十六章第二节头孢菌素类抗菌谱广杀菌力强过敏反应少与青霉素部分交叉过敏性对β-内酰胺酶有不同程度的稳定基本结构：7-氨基头孢烯酸（7-ACA）具有β-内酰胺环抗G+、抗G-、抗铜绿假单孢菌、对-内酰胺酶稳定性、临床应用、肾毒性R1CNHSNOOR2COO-7123456第三十六章第二节头孢菌素类第1代头孢噻吩头孢唑林头孢氨苄头孢羟氨苄头孢拉定头孢孟多头孢西丁头孢克洛头孢呋辛头孢丙烯头孢噻肟头孢他啶头孢曲松头孢克肟头孢甲肟头孢哌酮头孢吡肟头孢克定第2代第3代第4代分类第三十六章第三十六章第三十六章第三十六章第1代G+强于第二、三代。G-弱或无效。第2代第3代第4代抗菌谱G+与第一代相似或稍差。G-有效。(大肠埃希菌、肺炎克氏菌、变形杆菌、流感嗜血杆菌、卡他布兰汉菌属等)G+弱于前两代头孢噻肟对金葡菌、化脓性链球菌作用与第一代相当。G-有效。(肠杆菌属、沙雷菌属、淋球菌等)G+杀菌。G-杀菌。对耐甲氧西林金葡菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌无效。第三十六章第1代无效第2代第3代第4代抗铜绿假单孢菌活性有效头孢哌酮头孢他啶无效有效第三十六章第1代耐青霉素酶但可被G-菌产生的β-内酰胺酶破坏第2代第3代第4代对-内酰胺酶稳定性稳定稳定性高稳定性高第三十六章第1代第2代第3代第4代临床应用敏感菌所致的肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染尿路感染危及生命严重感染（如败血症、脑膜炎、肺炎）肺炎、菌血症、败血症、腹膜炎和胆囊炎等耐药金葡菌感染口服用于轻中度感染和尿路感染第三十六章第1代第2代第3代第4代不良反应肾毒性降低基本无肾毒性无肾毒性大剂量使用肾毒性过敏，偶有过敏性休克。与青霉素部分交叉过敏性。头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢（1）出血（2）不耐乙醇的双硫仑样反应二重感染二重感染氧头孢烯类第三十六章四代头孢类的抗生素比较抗G+抗G-抗铜绿假单孢菌对酶的稳定性肾毒性应用第一代+++--+++耐药金葡菌感染第二代++++-+++各类敏感菌感染第三代+++++++-严重感染第四代++++++++++++-各种严重感染第三十六章[作用机制]抑制细胞壁合成，杀菌剂与青霉素、氨基糖苷类协同抗菌与青霉素之间交叉耐药第三十六章*青霉素与头孢菌素等β-内酰胺类药物共性：1、化学结构；2、抗菌机制相同；3、抗菌谱与临床应用方面：4、细菌耐药机制及耐药特点：机制相同；PG与头孢菌间有交叉耐药5、有交叉过敏反应：各青霉素内部之间为完全交叉过敏；青霉素与头孢菌素为部分交叉过敏；6、头孢菌与青霉素、氨基糖苷类协同抗菌第三十六章本章结束！