B内酰胺类抗生素

结构β-内酰胺类抗生素（-Lactamantibiotics）:系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素。NO分类（一）青霉素类按抗菌谱和耐药性分：1.窄谱酰胺烯类类：青霉素G、青霉素V2.耐酶青霉素类：苯唑西林、氯唑西林3.广谱青霉素类：氨苄西林、阿莫西林4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类：羧苄西林、哌拉西林5.革兰阴性菌青霉素类：美洛西林、匹美西林（二）头孢菌素类按抗菌谱、耐药性、肾毒性分：第一代：头孢噻啶、头孢噻吩、头孢氨苄第二代：头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛第三代：头孢他定、头孢哌酮、头孢克肟第四代：头孢匹罗、头孢吡肟（三）其他β-内酰胺类碳酰胺烯类：亚胺培南头霉素类：头孢西丁氧头孢烯类：拉氧头孢单环β-内酰胺类：氨曲南抗菌作用机理（1）抑制细胞壁的粘肽合成抑制敏感菌细胞壁青霉素结合蛋白PBPS→敏感菌细胞壁粘肽的合成↓→细胞壁缺损→菌体膨胀裂解。（2）促发自溶酶活性，使细菌溶解（一）产生水解酶（二）与药物牢固结合（三）改变PBPS（四）胞壁外膜通透性改变（五）自溶酶缺少耐药机制（一）产生水解酶金葡菌、大肠杆菌青霉素酶青霉素绿脓杆菌-内酰胺酶（二）酶与药物牢固结合广谱青霉素2~3代头孢菌素形成屏障作用药物滞留膜外不能与PBPs结合头孢菌素+-内酰胺酶（三）改变PBPSPBP的质：甲氧西林耐药金葡菌PBP2高度耐药PBP的量：增加低、中度耐药（四）胞壁外膜通透性改变-内酰胺类OmpF外膜孔道蛋白进入菌体大肠杆菌OmpF丢失耐药（五）缺少自溶酶有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药突变青霉素类抗生素（PenicillinAntibiotics）COOR2CH3CH3CCSCCHNCONHCR1O6-APA酰胺酶作用点青霉素酶作用点三、青霉素类抗生素（PenicillinAntibiotics）活性基团：_内酰胺环分类：天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，有F、G、K、X及双氢F等成分，其中以青霉素G性质稳定，抗菌作用强，产量高，用于临床。半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉素母核上的侧链而获得。（一）天然青霉素青霉素G（PenicillinG）第一个用于临床的抗生素结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素性质：不稳定（1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制。（2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用。特点：不耐酸、不耐酶、窄谱单位：U，钠盐1667U=1mg【体内过程】1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴。吸收完全。2、分布：广泛分布关节腔、浆膜腔间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度。3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，快，90%经肾小管分泌。t1/2=0.5-1h长效制剂：1.普鲁卡因青G：t1/2=24h——慢性轻度感染，猩红热等。2.苄星青霉素（长效西林）：t1/2=15-30d——风湿热的长期预防治疗。【抗菌作用】繁殖期敏感菌强大作用，属窄谱抗生素。1、G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（除金葡菌以外）2、G+杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风杆菌、难辨梭菌产气夹膜杆菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等3、G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌与百日咳杆菌等4、螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等5、放线菌但对大多数的G-杆菌无效，对金葡菌产生的_内酰胺酶不稳定【抗菌机理】抑制细胞壁的粘肽合成。（1）对繁殖期细菌作用强大——繁殖期杀菌药对静止期细菌作用弱。（2）对G+G-G+细胞壁粘肽含量高（60%），对药物敏感。G－细胞壁粘肽含量少（10%），对药物不敏感。（3）对人体细胞影响小。【临床应用】1、溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等草绿色链球菌引起的心内膜炎2、肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎3、G+杆菌感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清以中和外毒素4、G-球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋球菌引起的淋病5、钩端螺旋体病、梅毒、回归热6、放线菌病【不良反应】1.过敏反应主要不良反应表现：药疹、血清病、过敏性休克（最严重）等防治：（1）询问过敏史（2）皮试（3）药物新鲜配制（4）避免饥饿时注射或局部用药（5）作好抢救准备——首选肾上腺素皮试注意事项:1.第一次用药需作皮试2.更换批号需重作皮试3.停药3天以上重作皮试4.皮试阳性者禁用青霉素2.赫氏反应用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧的现象表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等机理：（1）螺旋体抗原抗体免疫反应（2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释放内毒素预防：初次小剂量给药3.其他局部刺激、高血钾、高血钠等二、半合成青霉素（一）耐酸青霉素类（二）耐酶青霉素类（三）广谱青霉素类（四）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素（五）主要作用于G-菌的青霉素（一）半合成青霉素1.耐酸青霉素类——苯氧青霉素类青霉素V（penicillinV）非奈西林（phenethicillin）特点：耐酸不耐酶可口服抗菌谱与青霉素同——用于轻症感染2.耐酶青霉素类——异唑类青霉素双氯西林（dicloxacillin）苯唑西林（oxacillin）氯唑西林（cloxacillin）氟氯西林（flucloxacillin）特点：耐酸耐酶可口服双氯西林作用最强主要用于耐青霉素G的金葡菌感染3.广谱青霉素类药物：氨苄西林、阿莫西林（羟氨苄西林）、匹氨西林特点：耐酸——可口服不耐酶——对耐药金葡菌感染无效对G-杆菌有效——可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素羧苄西林（Carbenicillin）、替卡西林（ticarcillin、磺苄西林（sulbenicillin）、阿洛西林（azlocillin）、美洛西林（mezlocillin）等酰脲类青霉素。特点：不耐酸不耐酶——口服无效，对耐药金葡菌无效对大多数G-菌有效——可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染对铜绿假单胞菌作用强——主要用于铜绿假单胞菌所致的感染如烧伤创面感染5.主要作用于G-菌的青霉素美西林（mecillinam）匹美西林（pivmecillinam）替莫西林（temocillin）特点：1.对G-菌产生的-内酰胺酶稳定2.主要用于G-杆菌所致的尿路感染小结各种青霉素类对胃酸和青霉素酶的稳定性天然青霉素：耐酸青霉素类：耐酶青霉素类：广谱青霉素类：抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：不耐酸不耐酶耐酸不耐酶耐酸耐酶耐酸不耐酶不耐酸不耐酶四、头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），与青霉素类抗生素化学结构相同之处是均有一个β_内酰胺环，与青霉素相比它有如下特点：1、抗菌谱广，作用强2、对-内酰胺酶稳定3、过敏反应发生率低常用头孢菌素的分类第一代：头孢噻吩cefalothin头孢唑啉cefazolin头孢氨苄cefalexin头孢拉定cefradin第二代：头孢呋辛cefuroxime头孢孟多cefamandole头孢克洛cefaclor头孢丙烯cefprozil第三代：头孢噻肟cefotaxime头孢曲松ceftriaxone头孢他定ceftazidime头孢哌酮cefoperazone第四代：头孢匹罗cefpirome头孢吡肟cefepime头孢利定cefolidin头孢噻利cefoselis（一）体内过程1.吸收：一般口服吸收差，需注射给药但某些头孢菌素如：头孢氨苄可口服2.分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布广，可透过血脑屏障3.排泄：主要经肾脏排泄注意：头孢哌酮、头孢克肟主要经胆汁排泄（二）抗菌作用抗菌谱：1.第一代和第二代对G+菌作用较强，对G-菌含铜绿假单胞菌及厌氧菌作用弱或无效2.第三代和第四代对G-菌作用较强，对G+菌作用弱作用原理：与青霉素类抗生素相同与细菌细胞膜上的PBPs结合粘肽的形成阻碍细胞壁合成杀菌药（-）（三）临床应用第一代头孢菌素：主要用以治疗耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的轻、中度感染第二代头孢菌素：主要用于产酶耐药阴性杆菌感染以及敏感菌所致感染，一般革兰阴性杆菌感染可作首选药第三代、第四代头孢菌素：主要用于重症耐药革兰阴性杆菌感染（四）不良反应1.过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏2.肾毒性：第一代多见注意：避免与肾毒性的药物合用如：氨基糖苷类、万古霉素、高效利尿药等3.静脉炎或出血倾向：头孢呋辛、头孢孟多、头孢哌酮；防治：VitK4.高钠血症：大量静脉注射钠盐5.其他：“醉酒样”反应、二重感染等（五）各代头孢菌素的特点第一代头孢菌素1.体内过程：组织穿透力差，脑脊液浓度低；2.抗菌谱：对G+菌（含耐药金葡菌）作用强2~4代头孢对G-菌作用弱对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效3.酶稳定性：对青霉素酶稳定，但对_内酰胺酶稳定性2~4代头孢4.不良反应：有肾毒性第二代头孢菌素1.抗菌谱G+菌：作用与第一代相仿或稍逊G-菌：比第一代强铜绿假单胞菌：无效厌氧菌：部分药物有效2.对多种_内酰胺酶稳定3.肾毒性较第一代降低第三代头孢菌素1.分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液;t1/2延长2.G+菌：作用不及第一代和第二代G-菌：强于第一代和第二代铜绿假单胞菌及厌氧菌：较强3.对多种_内酰胺酶高度稳定4.对肾脏基本无毒性第四代头孢菌素1.对革兰阴性菌作用较强2.对β_内酰胺酶尤其是超广谱质粒、染色体介导的酶稳定3.无肾脏毒性各代头孢菌素的特点小结药名抗菌谱酶稳定性用途肾毒性G+G-第一代强弱耐青霉素酶呼吸道、泌尿道铜绿假单胞菌-内酰胺酶差感染轻症及厌氧菌无效第二代强稍强-内酰胺酶产酶耐药G-铜绿假单胞菌稳定杆菌感染；降低无效，部分对敏感G+菌感染厌氧菌有效金葡菌感染第三代弱强高度稳定重症耐药G-基本无毒铜绿假单胞菌杆菌感染及厌氧菌有效第四代强更强更稳定同上无毒大五、非典型-内酰胺类抗生素化学结构：-内酰胺环杂环药物分类：（一）头霉素类（二）碳青霉烯类（三）氧头孢烯类（四）单环-内酰胺类抗生素（五）-内酰胺酶抑制剂（一）头霉素类头孢西丁（Cefoxitin）头孢美唑（Cefmetazole）1、抗菌谱广，对G+、G-杆菌作用强，对厌氧菌高敏。——需氧和厌氧菌所致的盆腔、腹腔感染2、对β_内酰胺酶高度稳定。——耐青霉素金葡菌、头孢菌素耐药菌较强。（二）碳青霉烯类亚胺培南（Imipenem)1、抗菌谱广，作用强，对多数G+、G-菌有效，对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强者2、不仅对-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用3、易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑制剂西司他丁合用4、临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染（三）氧头孢烯类拉氧头孢（Latamoxef）1、抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢菌素相似2、对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强（四）单环-内酰胺类抗生素氨曲南（Azthreonam）1、对G-杆菌高敏，G+球菌、厌氧菌耐药，为窄谱杀菌剂2、对G-杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定3、用于G-需氧菌所致感染