搜索
医学科研设计——实验性研究设计樊霞2017.12主要内容概述实验研究的基本要素实验研究的基本原则实验研究常用的设计方案临床试验研究的评价实验研究：是指研究者根据研究目的人为地对受试对象（包括人或动物）施加处理因素，控制混杂因素，通过观察（随访）来评价处理因素效果的一种研究方法。实验设计：是对实验研究所做的周密计划，它包括实验研究的资料搜集、整理、分析全过程。一、概述实验研究的特点研究对象必须是一个总体的抽样人群必须设立对照组研究对象分组必须遵循随机化原则干预措施是人为施加的属于前瞻性研究即由“因”及“果”临床试验概念：是以特定人群（病人或健康志愿者）为研究对象，随机分为试验组与对照组，试验组给予新药或新疗法，对照组给予标准（经典）疗法或者安慰剂或不给予任何措施，追踪并比较试验组与对照组的结果来确定某项治疗或预防措施的效果与毒副作用的一种前瞻性研究。临床试验应特别注意：受试者的安全性和依从性临床试验的意义：对已有治疗措施的临床疗效进行科学评价，发现不足或缺陷之处，提出新的有效的治疗设想。二、实验研究的基本要素降压药高血压病人血压降低的值处理因素受试对象实验效应三要素：1.处理因素；2.受试对象；3.实验效应其他因素其他效应医学实验设计1.处理因素是根据研究目的，研究者欲观察的施加给实验对象并能引起直接或间接效应的因素。可以是外部施加的因素，也可以是本身的某些特征；可以是单因素，也可以是多因素。如：药剂、手术方法、护理措施、性别、年龄、职业等。实验研究设计设置处理因素要注意：抓住主要处理因素区分处理因素与非处理因素（又称混杂因素）处理因素必须标准化：保证处理因素在整个试验过程中保持不变（有统一的规定）。如处理因素的性质、强度、频率、持续时间及施加方法等相对固定。混杂因素是指影响实验效应并与处理因素同时存在的非处理因素。找出研究中的非处理因素加以控制，在设计时可采取排除、平衡或标准化。处理因素要具备反应性和特异性反应性：处理因素的效应要能够客观而迅速地反映出来。特异性：指这种反应是该处理因素所特有的。2.受试对象是处理因素作用的客体或对象，是根据研究目的确定的研究总体中的有代表性的一部分。应同时满足两个条件：须对处理因素有反应性，且反应须稳定。如要考核降压药效果，对于高血压间歇出现或血压值不太高的患者，不宜选为研究对象。Ⅱ期高血压患者。实验研究设计一般选择受试对象的原则受试对象能从临床试验中受益（安全性）受试对象具有代表性受试对象具有依从性（合作性）可以是志愿者确定入选标准和排除标准应考虑估计对处理因素比较敏感的人群作为入选对象；估计该处理可能有害于某些特殊病人的，应考虑为排除标准；病人已经采取了某种措施，该措施可能会对处理因素有影响的应考虑排除；病人的某些特殊情况、依从程度差等都应该考虑为排除标准。3.实验效应是处理因素作用于受试对象后出现的反应和结局，它通过指标的选择和指标的观察来体现。实验研究设计效应指标的选择⑴客观性：首选客观指标，因为测量或检验的结果，一般为计量资料，比主观指标（一般为分类资料）更可靠。⑵灵敏性概念：处理因素的作用水平发生微小变化时，指标效应也能发生相应变化；或一项诊断试验能将实际有病的人正确诊断为病人的能力，说明试验对疾病的检出能力。灵敏度高，能减少假阴性发生率。⑶精确性准确度(accuracy)或真实性（validity）：观察值与真值的接近程度，说明观察有无系统误差。精密度(precision)或可靠性（reliabiliy）或重复性（repeatability）：指重复测量或观察时，观察值与其均值的接近程度，说明随机误差的大小。⑷指标的特异性概念：所选择的检测指标应能特异性反映某一特定现象，且不易受其他因素干扰。例：糖尿病疗效研究中：？？？血糖比尿糖特异性高⑸指标的关联性概念：检测指标与实验目的应具有本质的关联性，能正确反映处理因素的效应。⑹指标的稳定性指用此指标所观察到的数据波动幅度的大小，波动幅度小，稳定性好。⑺指标的可行性指标的设置明确易懂，指标数据易于采集、计算。获得检测指标的实验方法和各项指标的计算方法均须简便、科学、易于掌握。三、实验研究设计的基本原则对照(control)原则随机(randomization)原则重复(replication)原则盲法(balance)原则（一）基本原则之一：对照原则对照组的意义处理组处理因素+非处理因素处理效应+非处理效应对照组(无)非处理因素(无)非处理效应比较结果处理因素衬托处理因素的作用！！！处理效应设置对照的意义排除疾病自然变化和非处理因素的干扰鉴定处理因素的作用和效果确定治疗措施的不良反应与安全性设置对照的基本要求(1)对等除处理因素外，对照组具备与实验组对等的非处理因素（一致性）；例数相等或相近（对照组≥实验组）；同等重视。(2)同步对照组与实验组设立之后，在整个研究进程中始终处于同一空间和同一时间。(3)专设任何一个对照组都是为相应的实验组专门设立的。不得借用文献上的记载或以往的结果或其它研究的资料作为本研究之对照。对照的形式阴性对照：指不含研究中试验因素的对照，对照组应是阴性结果。空白对照实验对照安慰剂对照空白对照：指在不给予任何处理或干预措施的“空白”条件下进行观察的对照。临床上很少使用,多用于动物实验及实验室方法学研究中。前提：不延误对照病人的诊断、治疗和康复。实验对照：在某种实验条件下（与实验组操作条件一致的前提下）进行观察的对照。例：观察雌激素水平降低对骨质密度的影响凡是可能对实验结果产生影响的操作、溶媒、试剂等，均应设立实验对照。阴性对照安慰剂对照：使用安慰剂代替受试药物，以排除精神心理等非药物因素的影响。安慰剂指不含有效成分，但外形、颜色、大小和味道与实验药物或制剂极为相近。通常用乳糖、淀粉、生理盐水等成分制成。阴性对照安慰剂使用范围：仅在无其他治疗方法可供采用时，仅适于慢性疾病且病情稳定的患者。对于危重病人、病情发展迅速的病人不得使用安慰剂。对受精神因素影响较大慢性疾病，应尽量采用安慰剂对照。安慰剂盲法对照：在安慰剂基础上发展起来。病人和判断疗效者都不知道谁是对照组，谁是试验组。是集对照和随机于一体，结果比较客观。阴性对照对照的形式阳性对照：采用已知疗效的处理方法做对照，其结果应是阳性。★标准阳性对照配对对照法相互对照标准阳性对照：用已知有效药物为标准对照组，与试验用药治疗组进行对照。以常规或现行的最好的疗法（药物或手术）作为对照，适用于有肯定疗效治疗方法的疾病。也指以现有标准值或正常值作为对照，以及在所谓标准的条件下进行观察的对照。配对对照（配对设计）：可节省样本量。抽样误差最小，其统计学效率最高。自身对照：同一个体处理前后结果比较；左右两侧或器官（如眼睛、肢体）分别作为对照组和处理组。有短期自愈倾向（如感冒）或有周期性发作倾向的疾病不可采用自身对照。阳性对照异体配对对照：选择同窝，同性别、体重一致的动物，或相同疾病、性别、年龄、病情等相当的病人配对，在每对对子内部随机分为对照组和实验组，比较两组间差异。最理想的是同卵双胎；纯系小鼠（遗传基因完全相同，生活环境一致）。相互对照：几种实验组互为对照，比较几种处理因素的实验效应的强弱。历史对照：用过去的研究结果作对照。强化练习1.某医师研究某外用新药对皮肤的毒性刺激作用，将小白鼠按出生体重配成15对，一组为对照组，不施加任何处理；一组为外用药使用组。为何种对照？2.为研究某新药治疗原发性高血压的疗效，某医院将300例原发性高血压患者随机分为三组，分别给予新药、复方降压片、利血平进行治疗。服药2个星期后比较三组的治疗效果。为何种对照？3.某学者研究安眠药对失眠的改善作用，对20名失眠患者用药1周前后的睡眠时间进行比较。为何种对照？设立对照时的常见错误①未设对照②对照不当③对照不足④配对过头⑤对照重叠⑥多余对照对照不当例：观察依那普利的降压效果，试验组年龄46～75岁，对照组年龄31～45岁，得出降压效果优的结论。与实验组在非实验因素上未达到齐同，以至非实验因素干扰了实验因素的作用。对照不足例：设计某农药对粮食污染的动物实验，观察污染因素对某些指标是否有不利影响，设计分为3组：污染米饲料组、污染糠饲料组、非污染米饲料。已设对照，但不足以说明问题。对照不足例：中草药治疗急性阑尾炎60例与用某抗生素治疗阑尾炎4例作对照。结果中草药组治愈率70%（42/60）、抗生素组为75%（3/4），得出两组间无显著性差异的结论。对照组样本太小配对过头例：为探讨高血压病因，有人检测已确诊高血压病人24h尿钠排出量。为了齐同，把对照组健康人群的性别、年龄、工龄、工作环境、生活环境等均控制在住院条件下，结果发现两组间24h尿钠排出量无任何差异。？？？均在住院条件下检测，与平时饮食习惯不同。设置了接触毒物前后的自身对照以及非接触工人（其他车间工人）的对照。对照重叠多余对照例：已知甲、乙两种降压药物皆有效，现欲比较二者疗效的大小。？？相互对照即可，若再设无处理对照组即属多余对照。（二）基本原则之二：随机原则意义：避免随主观意愿对实验对象分组，导致组间的不均衡，进而影响实验结果真实性。具体体现：抽样随机分组随机实验顺序随机①抽样随机每一个符合条件的实验对象参加实验的机会相同，即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来。②分组随机每个实验对象分配到不同处理组的机会相同。③实验顺序随机每个实验对象接受处理先后的机会相同。随机与随意随机：random机会均等，客观性随意：aswill随主观意愿，主观性随机化分组：不仅能控制已知的混杂因素(非研究因素)，而且还能控制未知的混杂因素。随机化的方法——单纯随机★抽签（摸球、拈阄）★随机数字表法：查随机数字表——均衡随机首先将易于控制的主要影响因素人为地使实验组、对照组达到均衡一致，而一些次要因素则按随机处理。如将病情、性别作为主要因素达到均衡处理的方法。强化练习为评价某种国产抗菌新药的疗效，某医师抽取患有某种疾病且符合入选条件的60例患者，按患者经济条件分为两组，每组30人。经济条件差的为试验组服用该新药，有效18例；经济条件好的为对照组服用同类公认有效的进口药，有效25例。经四格表卡方检验得P值大于0.05，差异无统计学意义，故认为两药疗效基本相同。问题该临床试验为何种对照？该医师的结论是否可靠？为什么？随机化中常见的问题①随便分组②未作均衡检查（三）基本原则之三：重复原则①重复是指研究样本要有一定的数量，在相同实验条件下要有足够的重复观察次数，以避免实验结果的偶然性，突出表现其必然规律。②任何实验结果的可靠性应经得起独立实验重复的考验，重复实验是检查实验结果可靠性的唯一方法。重复的三种情形①重复实验②重复取样③重复测量临床研究实施重复原则的常用措施①严格按照研究目的规定研究对象的性质与范围②保证临床研究足够的样本含量样本量的估计数据的种类个体的变异组间的差别指标间的相关程度设计方法I型错误和II型错误研究的质量影响样本含量的因素例：两均数比较时的样本含量估计(两组相等)：I类误差，常取0.05：II类误差，常取0.20，0.101-：把握度：标准差，个体变异：临床上能接受的最小差别221)(2+=ZZnn＝估计样本大小简便方法★一般慢性疾病计数资料要100～300例，如是多指标的计量资料（分组），每组需30～50例★新药（中药）临床研究，不少于300例。★公认难治疾病（如恶性肿瘤）的临床研究5-10例。特殊情况下，个案报告也有价值。★危重疾病（如休克、心衰等）的临床研究，一般计数资料每组30～50例，计量资料每组10～30例★避孕药物要求不少于1000例，每例观察时间不少于12个月经周期例如：苏格兰外科医生亨特故意让自己染上淋病，以观察淋病是否是一种与梅毒有显著区别的疾病。但是他用以接种的物质同时含有梅毒菌，致使他感染了两种疾病，从而长时间内形成一种错误概念：二者是同一疾病的表