肝硬化低钠血症.

肝硬化低钠血症榆林市星元医院重症医学科2014-04-24肝硬化是各种慢性肝病进展导致的肝脏进行性、弥漫性病变。它严重威胁生命健康，是列于心脑血管疾病、恶性肿瘤、阻塞性肺病之后的重要死亡原因。肝硬化晚期可出现多种并发症，包括肝性脑病、感染、肝肾综合征、肝肺综合征、消化道出血、原发性肝癌等。低钠血症是失代偿期肝硬化患者常见的电解质紊乱，在肝硬化患者中的发生率约21．6％～35％，其发生与黄疸、难治性腹水、肝性脑病、肝肾综合征均密切相关，严重影响患者生活质量和生存率，是肝硬化预后不良的重要指标。低钠血症与肝肾综合征的诊治是临床肝硬化治疗的重点和难点。肝硬化患者低钠血症的发生与精氨酸加压素(AVP)分泌异常相关。AVP合成于下丘脑视上核和室旁核，储存于垂体后叶，受下丘脑渗透压感受器和位于心脏和大血管的压力感受器调节。肝硬化患者，尤其是腹水患者，肝功能受损和门脉高压导致内脏血管扩张，有效循环血量不足，动脉血压下降，激活压力感受器，刺激AVP非渗透性分泌增加，导致肾远曲小管和集合管上皮细胞对水的通透性增加，髓袢升支粗段对钠的主动重吸收也增加，且重吸收水大于钠，引发稀释性低钠血症。发病机制除AVP外，内皮素、一氧化氮等扩血管物质也参与肝硬化低钠血症的进展。此外，肝硬化患者常伴有消化道症状，出现进食减少、呕吐、腹泻、上消化道出血，加上不适当限钠、利尿、放腹水等医源性损害，均可能导致低钠血症。发病机制过去曾将血钠低于130mmol/L作为肝硬化低钠血症的诊断标准。但近期多数学者建议，根据普通人群诊断标准，将血钠低于135mmol/L者判断为低钠血症，而血钠低于130mmol/L可作为需要干预的指标。诊断肝硬化低钠血症分为2型：血容量增多型及血容量减少型。血容量增多型即稀释性低钠血症较为常见，伴有水肿和腹水，常自发产生或继发于肝硬化并发症，尤其是细菌感染，部分患者也可能与过量输注低张液体，如5％葡萄糖水有关。血容量减少型低钠血症则常由过度使用利尿剂所致。分型诸多研究证实低钠血症与肝硬化预后密切相关。低钠血症是肝硬化患者死亡率的独立危险预测因素。2006年一项涵盖28个中心996例患者的前瞻性研究发现，低钠血症(血清钠水平低于135mmol/L)不仅与严重腹水，如难治性、大量腹水及反复腹腔穿刺、肾功能损伤等密切相关，低钠血症患者发生肝性脑病、自发性细菌性腹膜炎及肝肾综合征的几率也大大升高，特别当血钠水平低于130mmol/L时尤为明显。预后Londofio等对241例肝移植肝硬化患者的研究发现，术前血钠水平与肝移植术后短期生存率密切相关，血钠水平低于130mmol/L的患者肝移植术后1月内神经系统功能紊乱、感染及肾功能衰竭的比例均显著高于血钠水平正常者，3月生存率仅为84％，也远低于对照组(95％)。预后此后多项研究证实了该结果。鉴于低钠血症与肝硬化预后及术后生存率的密切联系，近年来有学者将终末期肝病模型(MELD)与血钠水平结合，建立MELD-Na评分系统，认为其预测肝硬化患者经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)术后及外科手术后生存率显著优于MELD评分。不过，近期也有研究指出与MELD—Na评分比较，严重低钠血症(≤125mmol/L)本身是预测肝硬化合并难治性腹水患者死亡率的更佳指标。预后：血容量减少型低钠血症应适当增加钠的摄人，并调整利尿剂用量。临床处理的难点是稀释性低钠血症。由于上述患者存在明显的水钠潴留，临床常建议病人适当限制水的摄入。但限制水的摄人尽管可能避免血钠进一步下降，对于改善已有的水钠潴留状态却效果不佳，严格限水(水摄入小于1L/d)仅能改善小部分患者的血钠。目前尚无临床试验观察限水的疗效，大部分病人也无法耐受严格限水；因此各指南并未推荐限水作为低钠血症的常规治疗。治疗限水及补充高渗钠溶液过去部分学者曾建议在严重低钠血症(血清钠低于120mmol/L)时可考虑使用高渗氯化钠溶液。但近期的多项指南指出，尽管补充高渗氯化钠溶液可能部分改善低钠血症，可是维持时间很短，并且容易诱发严重水肿及腹水(参考文献)。由于大部分肝硬化患者低钠血症并无显著症状，且补充高渗氯化钠溶液导致血钠水平迅速上升所导致并发症的风险远远超过低钠血症本身的危害，因此，多数情况下不推荐其使用。治疗限水及补充高渗钠溶液但若血钠水平低于110mmol/L或下降过快，可适当补充高渗氯化钠溶液，使用过程应严密监测患者尿量、体征及电解质水平，24小时血钠水平上升速度不应超过12mmol/L(以3％高渗透氯化钠溶液改善血钠低于110mmol/L肝硬化患者低钠血症为例，滴注速度一般不超过8ml/h，每24小时补充量不超过100ml，期问注意尿量和电解质变化)。限水及补充高渗钠溶液正确使用利尿剂是避免出现低钠血症的关键。早期的一项随机对照研究证实呋塞米(速尿)治疗肝硬化腹水的疗效不如醛固酮拮抗剂螺内酯，因而不建议单独使用。利尿剂Santos等对100例肝硬化伴中度腹水分别采用螺内酯或螺内酯联合呋塞米治疗，发现对于非难治性腹水，螺内酯单药治疗和联合用药同样安全有效，鉴于螺内酯单药治疗的利尿速度较慢，无需频繁调整剂量，认为该方案更适合用于轻中度肝硬化腹水患者的非住院治疗。呋塞米和螺内酯联合用药是肝硬化腹水的另一重要经典治疗方案，主要用于难治性及复发性腹水。利尿剂呋塞米口服生物利用度高，与静脉用药比较更少引起肾小球滤过率急剧下降，因而通常选用经口服给药途径。近年来多项研究表明，多数腹水患者最终都需要联合用药；联合用药可将90％肝硬化患者的腹水控制在可接受水平；早期采用呋塞米和螺内酯联合用药利尿更快，可缩短控制腹水时间，并避免单独使用螺内酯引起的高钾血症。利尿剂关于药物的使用方法，一般提倡初始剂量螺内酯100mg/d，联合用药时加用呋塞米40mg/d，如利尿效果不佳，可3～5d按照螺内酯100mg：呋塞米40mg的剂量增加，最大剂量可达螺内酯400mg/d、呋塞米160mg/d。该用药方法可基本保持血钾稳定。治疗有两项研究表明80mg呋塞米静脉推注有助于迅速区分利尿剂抵抗及非利尿剂抵抗性腹水，尽早对利尿剂抵抗性腹水开始二线治疗；但反复静脉使用呋塞米可迅速降低肾小球滤过率，导致氮质血症，不建议常规使用。由于分次服药可能增加夜尿量、降低依从性，因此美国腹水俱乐部2012年指南指出，利尿剂应早晨顿服。治疗使用利尿剂时，应注意监测电解质及体重状况等。利尿速度不宜过快，一般无水肿者体重减轻不超过0．5kg/d，水肿者不超过1kg/d。值得注意的是，患者疾病状况可能影响利尿剂用药的效果和安全性，如酒精性肝病患者很容易出现低血钾，一旦出现低血钾，必须暂停使用呋塞米；肝移植术后或伴有器质性肾病的患者对螺内酯的耐受较差，容易出现高血钾，可联合使用呋塞米。治疗其它临床使用的利尿剂还包括阿米洛利、氨苯蝶啶、美托拉宗、双氢克尿噻、托拉塞米、布美他尼、eplenerone等。氨苯蝶啶、美托拉宗、eplenerone在肝硬化患者中的用药经验很少。阿米洛利利尿效果不如螺内酯，其价格相对较昂贵，一般用于螺内酯导致男性乳房发育时的替代治疗。治疗双氢克尿噻容易引起血钠迅速下降，特别是与螺内酯或速尿联合用药时，血钠下降更为明显；此外，双氢克尿噻利尿作用较呋塞米弱，少尿时易导致药物蓄积毒性；长期使用可引起尿酸升高和脂代谢紊乱，增加动脉硬化风险，不推荐用于肝硬化腹水的治疗。托拉塞米和布美他尼均是新开发的利尿剂，少数研究认为利尿效果可能优于现有药物，但目前尚缺乏大规模长期用药的随访结果，在进一步证实其性价比优于目前用药前，指南暂未推荐其使用。治疗关于补充白蛋白治疗低钠血症的报道不多。1990年，McCormick等报道使用白蛋白静滴治疗4例肝硬化腹水合并低钠血症，其中3例取得满意疗效，2007年Jalan等发表了迄今为止唯一一项随机对照研究摘要，提示对24例肝硬化腹水伴低钠血症(低于130mmol/L)患者分别给予限水、限钠或限水、限钠联合蛋白(40g/d静滴)治疗，7天后补蛋白组平均血钠水平由124mmol/L上升至132mmol/L，并发症少于不补蛋白组。补充白蛋白上述研究结果提示补充白蛋白可能对低钠血症的治疗有效，但研究例数较少，未见后续类似报道，结论有待于进一步大规模临床研究证实，目前还未推荐用于低钠血症的常规治疗。治疗补充白蛋白利水剂是目前低钠血症治疗的热点。利水剂可选择性促进水排泄，而不影响尿钠排泄，可能改善患者的水钠潴留状态。现有的利水剂可分为两种，一种为选择性κ-阿片样受体类似物，可抑制AVP释放，另一种为AVPV2受体拮抗剂，主要与肾脏远曲小管和集合管的AVPV2受体结合，竞争性抑制AVP诱导的腺苷酸环化酶和含水通道AQP-2活性，从而促进水排泄。利水剂2000年的一项研究在18例肝硬化腹水患者中使用选择性κ-阿片样受体类似物尼拉伏林(niravoline)0．5～2mg静脉推注，可使患者1小时内尿量显著增加，3小时恢复正常，3小时血钠水平有所上升，但大剂量(1．5～2mg)使用可出现精神神经症状。鉴于选择性κ-阿片样受体类似物长期用药存在的严重不良反应，目前研究主要集中于第二类利水剂，此类药物包括利希普坦(lixivaptan)、考尼伐坦(conivaptan)、托伐普坦(tolvaptan)、satavaptan等，可明显增加尿量而不影响尿钠排泄。利水剂早期的几项研究发现托伐普坦、satavaptan均可改善患者的腹水和低钠血症，减少大量穿刺放腹水次数，提高生活质量，主要副作用为尿频、口渴、乏力、口干、多饮、多尿，安全性在可接受范围内。因此，2010年欧洲肝病学会曾推荐对于严重低钠血症(血钠低于125mmol/L)的患者可考虑利水剂治疗。利水剂但近期多项研究均不支持利水剂用于肝硬化患者。Wong等进行的一项迄今为止最大宗随机双盲安慰剂对照研究观察了satavaptan对肝硬化腹水患者的长期疗效及安全性，该研究共入选1200名肝硬化腹水患者，将其分为非难治性腹水、难治性腹水联合利尿剂治疗和不联合利尿剂治疗3组，结果发现，尽管satavaptan治疗可改善低钠血症患者的血钠水平，轻度延长腹水重聚时间，但并不能改善肝硬化腹水患者的远期生存率，且和利尿剂联合治疗难治性腹水时，死亡率有所升高，该研究在试验中期被FDA终止引。利水剂近期发表的一份包含1445例患者的关于托伐普坦治疗多囊肾的大规模多中心III期临床研究报告指出，在961例托伐普坦治疗患者中，约4．9％患者用药期间出现转氨酶升高超过正常值上限2．5倍，其中9例出现严重肝脏相关不良反应，2例因此停药。鉴于托伐普坦价格高昂，停药后可迅速再次出现低钠，并且有严重肝损害风险，FDA于2013年5月宣布禁止该药用于肝病，包括肝硬化患者。利水剂晚近的一项Meta分析总结了利希普坦、托伐普坦、satavaptan等选择性AVPV2受体拮抗剂治疗肝硬化腹水或低钠血症的12项随机对照研究，共计纳入2266例患者，结果发现AVPV2受体拮抗剂可升高血钠水平、降低患者体重并延迟初次进行腹腔穿刺放腹水的时间，但与对照组比较，并不能提高患者生存率(RR=1．06，95％CI=0．90～1．26)，两组问食管胃底曲张静脉破裂出血、肝性脑病、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征及肾功能衰竭的发生率亦无差异，而副作用明显增加(RR=3．97，95％CI：1．78—8．83。利水剂鉴于以上研究结果，尽管新型利水剂的出现曾为肝硬化低钠血症的治疗提供了新的希望，但其治疗作用难以持续，无法改善患者生存率，且副作用多，价格昂贵，现有的利水剂目前均不推荐用于肝硬化低钠血症的治疗。利水剂