肝硬化诊断及治疗指南

肝硬化诊断及治疗指南肝硬化(Cirrhosis)的形态学定义为弥漫性肝脏纤维化伴有异常结节形成。仅有弥漫性肝纤维化而无结节形成（如先天性肝纤维化），或仅有结节形成而无纤维化（如结节性再生性增生）均不能称为肝硬化。从临床的角度来看，肝硬化是指上述肝脏组织病理学改变所导致的肝功能衰竭（血清白蛋白降低、胆硷酯酶活力降低、胆红素升高、凝血酶原时间延长等）和门脉高压症（食管胃底静脉曲张及其破裂出血、腹水、自发性细菌性腹膜炎及肝肾综合征、肝性脑病等）等表现。从病理学上来看，慢性炎症坏死首先导致肝脏纤维结缔组织增生和沉积（纤维化），继而导致肝小叶结构的破环和假小叶形成，最终发展为肝硬化。实际由肝纤维化向肝硬化的发展是一个连续的动态过程，在临床上无法将二者截然分开。一、临床分类1．根据肝脏功能储备情况可分为：①代偿性肝硬化指早期肝硬化，一般属Child-PughA级。虽可有轻度乏力、食欲减少或腹胀症状，但无明显肝功能衰竭表现。血清蛋白降低，但仍≥35g/L，胆红素35mol/L，凝血酶原活动度多大于60%。血清ALT及AST轻度升高，AST可高于ALT，-谷氨酰转肽酶可轻度升高，可有门静脉高压症，如轻度食管静脉曲张，但无腹水、肝性脑病或上消化道出血。②失代偿性肝硬化指中晚期肝硬化，一般属Child-PughB、C级。有明显肝功能异常及失代偿征象，如血清白蛋白35g/L，A/G1.0，明显黄疸，胆红素35mol/L，ALT和AST升高，凝血酶原活动度60%。患者可出现腹水、肝性脑病及门静脉高压症引起的食管、胃底静脉明显曲张或破裂出血。2．根据肝脏炎症活动情况，可将肝硬化区分为：①活动性肝硬化慢性肝炎的临床表现依然存在，特别是ALT升高；黄疸，白蛋白水平下降，肝质地变硬，脾进行性增大，并伴在门静脉高压征。②静止性肝硬化ALT正常，无明显黄疸，肝质地硬，脾大，伴有门静脉高压症，血清白蛋白水平低。二.肝硬化的诊断（一）肝纤维化和肝硬化的诊断方法1.血常规检查代偿期多在正常范围。失代偿期由于出血、营养不良、脾功能亢进可发生轻重不等的贫血。有感染时白细胞可升高，脾功能亢进者白细胞和血小板均减少。2.尿液检查尿常规一般在正常范围，乙型肝炎肝硬化合并乙肝相关性肾炎时尿蛋白阳性。胆汁淤积引起的黄疸尿胆红素阳性，尿胆原阴性。肝细胞损伤引起的黄疸，尿胆原亦增加。腹腔积液病人应常规测定24h尿钠、尿钾。3.粪常规消化道出血时出现肉眼可见的黑粪和血便，门脉高压性胃病引起的慢性出血，粪隐血试验阳性。4.肝功能试验（1）血清胆红素：失代偿期可出现结合胆红素和总胆红素升高，胆红素的持续升高是预后不良的重要指标。（2）蛋白质代谢：肝脏是合成白蛋白的唯一场所，在没有蛋白丢失的情况（如蛋白尿）时，血清白蛋白量常能反映肝脏储备功能。在肝功能明显减退时，白蛋白合成减少。正常值为35～55g/dL，白蛋白低于28g/dL为严重下降。肝硬化时常有球蛋白升高，蛋白电泳也可显示白蛋白降低，球蛋白显著增高和p球蛋白轻度升高。（3）凝血酶原时间：是反映肝脏储备功能的重要预后指标，晚期肝硬化及肝细胞损害时明显延长，如用维生素K后不能纠正，更说明有功能的肝细胞减少。（4）血清酶学检查：1）ALT和AST：肝细胞受损时，ALT升高，肝细胞坏死时，AST升高。肝硬化病人这两种转氨酶不一定升高，但肝硬化活动时可升高。酒精性肝硬化病人AST／ALT≥2。2）γ-GT：90％肝硬化病人可升高，尤其以PBC和酒精性肝硬化升高更明显。合并肝癌时明显升高。3）ALP：70％的肝硬化病人可升高，合并肝癌时常明显升高。（5）反映肝纤维化的血清学指标：①Ⅲ型前胶原氨基末端肽（PⅢP）：测定血清中PⅢP可以间接了解肝脏胶原的合成代谢。纤维化增加时，肝脏Ⅲ型前胶原合成增加，血清中PIlIP明显升高，故PⅢP主要反映活动性纤维化。②Ⅳ型胶原：Ⅳ型胶原的检测指标有血中Ⅳ型前胶原羧基端肽（NCl）和氨基端肽（7S片段）以及TH段。肝纤维化时可升高。③透明质酸：是细胞外间质的重要成分，肝硬化病人血清透明质酸升高。④层粘连蛋白：是基底膜重要成分，与肝纤维化有一定的相关性。以上各项指标受多种因素影响，尚不能作为确诊肝纤维化的指标，联合检测有一定的参考价值。（6）脂肪代谢：代偿期病人血中胆固醇正常或偏低，失代偿期总胆固醇特别是胆固醇酯明显降低。（7）定量肝功能试验：①吲哚菁试验（ICG）：检测肝细胞对染料清除情况以反映肝细胞储备功能，是临床初筛肝病病人较有价值和实用的试验。病人空腹静脉抽血后注射ICG0.5mg/d.kg，注射后l5min对侧手臂静脉血测滞留率。正常值10％以下，肝硬化病人ICG滞留率明显升高，甚至达50％以上。②利多卡因代谢产物生成试验（MEGX）：本试验反映肝细胞代谢功能，用来测定有功能的肝细胞数，代谢产物生成程度与肝细胞储备功能即Child-pugh分级明显相关，能反映病人预后，也可用于对手术风险的评估。病人空腹静脉抽血后注射利多卡因lmg/kg，30min后对侧静脉抽血测定MEGX含量。正常值为90mg/dL左右。肝硬化病人明显降低。低于10mg/dL的病人常于近期内死亡。5.血清免疫学检查（1）甲胎蛋白（AFP）：肝硬化活动时，AFP可升高。合并原发性肝癌时明显升高，如转氨酶正常AFP持续升高，须怀疑原发性肝癌。（2）病毒性肝炎标记的测定：疑肝硬化者须测定乙、丙、丁肝炎标记以明确病因。肝硬化有活动时应作甲、乙、丙、丁、戊型标记及CMV、EB病毒抗体测定，以明确有无重叠感染。（3）血清抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体、抗核抗体：前者在PBC病人阳性率95％，后二者阳性提示自身免疫性肝病。6．影像学诊断各种常用的影像学手段如B型超声、CT、磁共振成像(MRI)等可以发现肝包膜增厚、肝表面轮廓不规则、肝实质的回声不均匀增强或CT值增高或呈结节状、各叶比例改变、脾脏厚度增加及门静脉和脾静脉直径增宽等肝硬化和门脉高压的征象。彩色多普勒超声检查或放射性核素扫描可以测定肝脏动脉和门脉的血流量及功能性门体分流情况。7.腹水检查一般为漏出液；如并发自发性腹膜炎时可转变为渗出液，或介于漏出及渗出液之间。应及时送细菌培养及药敏试验；若为血性，除考虑并发结核性腹膜炎外，应高度疑有癌变,应作细胞学及甲胎蛋白测定。8.内镜检查纤维或电子胃镜能清楚显示曲张静脉的部位与程度，在并发上消化道出血时，在探明出血部位和病因有重大价值。腹腔镜检查可直接观察肝脏表面、色泽、边缘及脾脏情况，并可在直视下有选择性的穿刺活检，对鉴别肝硬化、慢性肝炎、原发性肝癌，以及明确肝硬化的病因都很有帮助。9.肝穿刺活组织检查对疑难病例必要时可作经皮肝穿肝活组织检查，可确定诊断。（二）肝硬化的诊断思路1．病人有无肝硬化？对于失代偿性肝硬化，即已发生腹水、肝性脑病、消化道出血等严重并发症者，临床很容易做正确诊断。这些病人常有肝功能衰竭及门脉高压的典型症状、体征及有关实验室检查异常，如：腹胀、乏力、黄疸、肝掌、蜘蛛痣、腹壁静脉曲张、腹水症或腹部移动性浊音，外周血白细胞及血小板计数明显减少、凝血酶原活动度降低、血清白蛋白35g/L，A/G1.0，胆红素35mol/L，ASTALT，B超或CT可见肝脏缩小、表面呈锯齿状、肝实质呈结节样，门静脉增宽（内经1.4cm）、脾脏增大(脾门厚度4cm)等表现。对于代偿性肝硬化，即尚未发生水、肝性脑病、消化道出血等严重并发症者，诊断较为困难。这些病人多无上述典型的临床症状、体征及有关实验室检查异常。其血清白蛋白和胆红素可仍在正常范围内，但血清ASTALT,血小板可有不同程度的下降；B超或CT检查可发现肝脏表面不光滑、门静脉内径增宽、脾脏增厚；胃镜和食管钡餐造影检查可见食管胃底静脉曲张。通过对这些资料进行综合分析一般可做出诊断。有的病人在临床及实验室检查方面均无任何肝硬化征象，而肝活检病理学显示已有典型的肝硬化结节形成。也有个别病人已出现门脉高压的表现如食管胃底静脉曲张，但肝活检未见到典型性的肝硬化结节，这可能病变不均一或和肝活检取材过小有关。在这种情况下还应当考虑病人是否为非肝硬化性门脉高压（如先天性肝纤维化、布加综合征等），尤其是对病因不太明确的病例更应注意鉴别。2．病因为何？根据详细的病史、血清病毒学标志物、生化指标（血清转氨酶、碱性磷酸酶和转肽酶、球蛋白水平）、免疫学指标（免疫球蛋白水平、特别是各种自身抗体检查）、血清铜蓝蛋白、角膜K－F环及24小时尿铜、血清转铁蛋白饱和度、血清抗胰蛋白酶水平及组织病理学资料，尽可能作出病因诊断，一边给于相应的有效病因治疗。3．肝硬化为活动性或静止性？两者主要依据根据肝脏炎症活动情况进行区分。在活动性肝硬化，慢性肝炎的临床表现依然存在，其血清ALT升高，血清病毒水平往往也较高；在病理学上可见肝硬化结节形成，但仍有较明显的炎症坏死。在静止性肝硬化，血清ALT正常，血清病毒水可能不高；在病理学上肝硬化结节已完全形成，无明显炎症坏死。4．有哪些并发症？肝硬化的诊断一旦确立，还应作系统检查以全面了解病人有无食管胃底静脉曲张、有无腹水，如有腹水还应注意有无自发性细菌性腹膜炎及肝肾综合征。还应注意病人有无轻微的肝性脑病，是否并原发性肝癌等。5．病人的肝功能储备如何？因为肝硬化病人的预后及各种并发症的病死率及一些治疗措施的远期疗效都取决于其肝功能储备状态，因此对病人进行肝功能分级非常重要。（三）关于肝脏功能的综合评估为了评估肝脏功能是否良好，如肝功受损其严重程度如何，对予后的指导意义以及门脉高压症的手术指征等。1973年英国King’sCollege的外科医生R.N.H.Pugh等人发表文章，以1，2，3分计其程度，这样，每一患者的计分，最低为5分，最高15分，又设定5-6分属A级，7-9分为B级，10-15分为C级。A级手术风险最小，B级中等，C级风险最大。三、治疗肝硬化的治疗是综合性的。首先应去除治疗各种导致肝硬化的病因。对于已经发生的肝硬化则给予：①一般支持疗法；②抗纤维化的治疗；③并发症的治疗。（一）去除致病因素对于已经明确病因的肝硬化，应去除病因：（1）酒精性肝硬化者必需绝对戒酒。其他病因所致肝硬化亦应禁酒。有血吸虫病感染史者应予抗血吸虫之治疗。对于有先天性肝疾患者，如肝豆状核变性，主要在于提高警惕，给予鉴别，否则容易误诊，得不到相应治疗而延误病情。（2）乙肝感染是我国肝硬化的主要病因。对于血中乙肝标志物及HBVDNA阳性者，视情况给予抗乙肝病毒治疗。（二）一般支持疗法肝硬化患者往往全身营养状况差，支持疗法目的在于恢复全身情况，供给肝脏足够的营养以利于肝细胞的修复、再生。（1）休息：代偿期的肝硬化可适当工作或劳动，但应注意劳逸结合，以不感疲劳为度。肝硬化失代偿期应停止工作，休息乃至基本卧床休息，以减少身体对肝脏功能的需求。恢复期可适当地恢复工作，但以不自觉疲劳为宜。（2）饮食：肝硬化患者的饮食原则上应是高热量、足够的蛋白质、限制钠摄入、充足的维生素。（3）支持疗法：病情中、进食少、营养状况差的患者，可通过静脉纠正水电解质平衡，适当补充营养，视情况输注白蛋白或血浆。（三）抗纤维化治疗1．慢性乙型肝炎中华医学会肝病分会推荐治疗方案如下：（1）肝功能较好、无并发症的乙型肝炎肝硬化患者HBeAg阳性者的治疗指征为：HBVDNA≥105拷贝/ml，HBeAg阴性者为HBVDNA≥104拷贝/ml，ALT正常或升高。治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生。①拉米夫定：100mg，每日1次口服，无固定疗程，需长期应用。②阿德福韦酯：对出现YMDD变异后病情加重的患者有较好效果，每日1次，10mg口服，无固定疗程，需长期应用。③干扰素：因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量。（2）肝功能失代偿乙型肝炎肝硬化患者，治疗指征为HBVDNA阳性，ALT正常或升高。治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求，抗病毒治疗只能延缓疾病进展，但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局。