肝胆生化1.

生化教研室王一铮肝胆生化生化教研室王一铮1.有两条输入通路肝动脉和门静脉双重血液供应2.肝内含有丰富的肝血窦物质交换的场所3.有两条输出通路肝静脉体循环胆小管へ胆管肠道4.有丰富的亚显微结构线粒体、内质网、高尔基体、溶酶体一、形态结构第一节肝脏的形态结构与化学组成生化教研室王一铮二.化学组成特点蛋白质含量高，含多种特殊酶系：尿素合成酶酮体合成酶糖异生酶系血浆蛋白合成酶类胺类氧化酶等生化教研室王一铮第二节肝脏在代谢中的作用一.肝脏在糖代谢中的作用二.肝脏在脂类代谢中的作用三.肝脏在蛋白质代谢中的作用四.肝脏在维生素代谢中的作用五.肝脏在激素代谢中的作用生化教研室王一铮一.在糖代谢方面的特殊作用1.进食后G肝糖原2.不进食或空腹肝糖原G维持血糖浓度相对恒定3.饥饿时非糖物质G合成分解糖异生生化教研室王一铮二.肝脏在脂类代谢中的特殊作用⒈促进脂类的消化吸收⒉肝脏是脂肪酸分解、合成和转化的主要场所⒊肝脏是酮体生成的唯一场所乙酰CoA酮体约80%胆固醇胆汁酸盐FA乙酰CoA加工、改造转化生化教研室王一铮⒋肝脏是胆固醇代谢的主要场所（1）合成胆固醇：乙酰CoA胆固醇（80%）（2）促进胆固醇的排泄⒌肝脏是磷脂和脂蛋白的合成场所VLDL转运内源性脂肪各种原料磷脂HDL转运胆固醇(肝外肝内)生化教研室王一铮三.肝脏在蛋白质代谢中的特殊作用⒈肝脏是合成蛋白质的重要器官（1）肝内蛋白合成量大（占总蛋白量的40%）（2）肝内蛋白更新快（T/2）＝10天生化教研室王一铮⒈肝脏是合成蛋白质的重要器官（3）肝内可以合成多种血浆蛋白清蛋白（A）﹡纤维蛋白原只在肝内合成凝血酶原1、2-球蛋白主要在肝内合成-球蛋白较大部分在肝内合成（γ－球蛋白﹡只能在肝外合成）生化教研室王一铮各种血浆蛋白质的合成场所及主要生理功能组成合成场所生理功能清蛋白只在肝内合成维持血浆胶体渗透压1、2－球蛋白主要在肝内合成形成-脂蛋白,运输脂类－球蛋白较大部分在肝内合成只在肝外合成形成β-脂蛋白,运输脂类纤维蛋白原只在肝内合成与凝血有关凝血酶原只在肝内合成与凝血有关γ－球蛋白形成多种免疫球蛋白，具有抗体作用生化教研室王一铮慢肝、肝硬化患者或长期营养不良：清蛋白合成量↓→血浆胶体渗压↓→组织间液回流障碍→过多水液潴留在组织间→水肿、腹水。正常人A/G比值血浆清蛋白量（35--55g/L）占60%1.5～2.5球蛋白量(主要-)（20--30g/L）占20%严重肝病（慢肝、肝硬化）清蛋白合成-球蛋白合成A/G比值倒置（A/G＜1）帮助诊断慢性肝炎或肝硬化生化教研室王一铮严重肝病：凝血因子合成→凝血障碍→鼻衄、齿龈出血、皮下出血等。临床诊断:凝血时间延长。2、肝脏是氨基酸分解的主要场所1)约80%的氨基酸在肝内经联合脱氨基作用而分解2)约85%的NH3在肝内合成尿素,以解除NH3毒3)肠菌腐败产生的胺类,主要在肝内代谢转化生化教研室王一铮1.帮助脂溶性Vit.的吸收分泌胆汁→协助脂溶性Vit.的吸收肝病→Vit.K吸收障碍→凝血因子合成→凝血时间延长；2.储存多种脂溶性Vit尤其Vit.A（储存量达95％）肝病→Vit.A储存量→影响视紫红质合成→夜盲症；四.肝脏在维生素代谢中的作用生化教研室王一铮3.可将多种Vit代谢转变为辅酶Vit.B1→TPP；Vit.B2→FMN/FADVit.PP→NAD+/NADP+；Vit.B6→磷酸吡哆醛（胺）泛酸→HSCoA4.无活性的Vit.原→有活性的Vit.参与Vit.D3的活化；β－胡萝卜素→Vit.A四.肝脏在维生素代谢中的作用生化教研室王一铮五.肝脏在激素代谢中的作用激素的灭活主要在肝脏进行肝病（慢肝、肝硬化）：醛固酮、抗利尿激素（ADH）的灭活作用→血中醛固酮、ADH过多积聚→大大加强肾对钠（盐）和水的重吸收→引起水、盐在体内过多滞留→出现水肿、腹水；雌激素灭活作用→过多雌激素可使机体局部小动脉扩张→出现“肝掌”或“蜘蛛痣”。生化教研室王一铮肝掌蜘蛛痣生化教研室王一铮第三节胆汁酸代谢胆汁由肝脏分泌肝胆汁胆囊胆汁（清澈透明，呈金黄色）（暗褐色，粘稠不透明）胆汁的主要成分：胆汁酸、胆色素、胆固醇、磷脂等胆汁既是消化液又是排泄液生化教研室王一铮胆汁酸是胆汁的主要成分按结构分按来源分游离胆汁酸结合胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸生化教研室王一铮按结构分类游离型胆汁酸结合型胆汁酸初级胆汁酸胆酸甘氨胆酸、牛磺胆酸鹅脱氧胆酸甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸次级胆汁酸脱氧胆酸甘氨脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸石胆酸甘氨石胆酸、牛磺石胆酸按来源分类生化教研室王一铮胆汁酸代谢1、初级胆汁酸的合成（肝脏）胆固醇7α－羟胆固醇胆固醇7α－羟化酶→→→初级游离胆汁酸初级结合胆汁酸胆囊甘氨酸牛磺酸胆管生化教研室王一铮胆汁酸代谢2、次级胆汁酸的合成（肠道、肝脏）初级游离胆汁酸初级结合胆汁酸肠道细菌甘氨酸牛磺酸肠道细菌脱氧次级游离胆汁酸甘氨酸牛磺酸（肝脏细胞）次级结合胆汁酸生化教研室王一铮OHHCOOHOH脱氧胆酸COOHOHOHHOH胆酸生化教研室王一铮OHHCOOH石胆酸鹅脱氧胆酸COOHOHOHHOH生化教研室王一铮生化教研室王一铮胆汁酸肠肝循环的意义：能使有限的胆汁酸（3～5g）反复利用（循环6～12次/天)，以最大限度发挥胆汁酸的作用。胆汁酸合成的关键酶：胆固醇7α－羟化酶活性受胆汁酸的负反馈调节应用：纤维素、消胆胺降低胆固醇生化教研室王一铮胆汁酸的功能：1、促进脂类消化吸收；2、是胆固醇的主要排泄形式；3、抑制胆固醇形成结石。生化教研室王一铮第三节胆色素代谢胆色素是铁卟啉类化合物在体内的分解代谢产物包括：胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。铁卟啉类化合物血红蛋白（Hb）（衰老红细胞释放,占70%以上）肌红蛋白（Mb）细胞色素（Cyt）过氧化物酶过氧化氢酶等生化教研室王一铮胆红素的正常代谢：1、游离胆红素的生成☆2、游离胆红素的转运☆3、胆红素在肝细胞内的代谢☆4、胆红素在肝外的代谢☆生化教研室王一铮生成的胆红素直接释放入血，称为游离胆红素、血胆红素、未结合胆红素生化教研室王一铮胆红素结构特点：分子内形成氢键而卷曲，难溶于水，呈高度脂溶性生化教研室王一铮胆红素+清蛋白胆红素—清蛋白游离胆红素在血液中的转运：清蛋白的结合，促进胆红素运输，限制其透出血管，阻止其透过肾小球滤过膜肝病→清蛋白含量↓磺胺类药物、水杨酸竞争结合清蛋白胆红素透出血管黄疸胆红素脑病（核黄疸）生化教研室王一铮胆红素在肝细胞中的代谢：游离胆红素－清蛋白肝细胞（摄取）游离胆红素胆红素－载体蛋白载体蛋白（Y、Z）滑面内质网（转化）2UDP-葡糖醛酸胆红素二葡糖醛酸酯（结合胆红素、肝胆红素）肠道胆道生化教研室王一铮生化教研室王一铮生化教研室王一铮胆红素在肝外的代谢排入肠道的结合胆红素胆红素胆素原GA大部分胆素原随粪便排出胆素（*粪便主要色素）胆素原小部分(10%--20%)重吸收入肝；入肝的胆素原大部分仍以原形再排至肠道（肠肝循环),肠菌经门静脉[O]少量胆素原体循环经肾随尿排出[O]胆素(尿液色素之一)*胆道完全梗阻时，粪便颜色呈灰白色返回生化教研室王一铮生化教研室王一铮结合胆红素：已经肝细胞转化，其分子中2个羧基和2个GA结合，不再形成分子内氢键。有称为肝胆红素、直接胆红素未结合胆红素:未经肝细胞转化，其分子结构中有2个游离羧基，易形成分子内氢键。又称为游离胆红素、血胆红素、间接胆红素生化教研室王一铮胆红素的异常代谢——“黄疸”血清胆红素浓度2.0mg/dl时，肉眼明显看出巩膜、皮肤、黏膜被黄染，称为黄疸；血清胆红素1.0mg/dl，但2.0mg/dl，此时肉眼尚不能看出巩膜、皮肤、黏膜被黄染，称为隐性黄疸。生化教研室王一铮根据引起黄疸的主要起因和特征，分为三类：1.溶血性黄疸2.肝细胞性黄疸3.阻塞性黄疸未结合胆红素胆素原结合胆红素葡糖醛酸胆红素胆素原葡糖醛酸胆素胆素原尿胆素原尿胆素1.溶血性黄疸红细胞大量破坏胆红素1.溶血性黄疸（肝前性黄疸）（1）主要起因红细胞大量破坏（误输异型血、蚕豆病、恶性疟疾等）（2）主要特征未结合胆红素间接反应强阳性血液结合胆红素不变直接反应阴性尿胆素原和尿胆素显著增加尿液尿胆红素试验呈阴性反应粪便：粪胆素原和粪胆素均增加粪便颜色加深未结合胆红素结合胆红素结合胆红素葡糖醛酸尿胆红素2.阻塞性黄疸红细胞破坏胆红素2.阻塞性黄疸（肝后性黄疸）（1）主要起因胆道阻塞（胆结石、胆道蛔虫、肿瘤压迫胆管）（2）主要特征结合胆红素直接反应强阳性血液未结合胆红素不变间接反应弱阳性尿胆素原和尿胆素均减少尿液尿中有胆红素（阳性反应）粪便：粪胆素原和粪胆素均减少粪便颜色变浅未结合胆红素结合胆红素胆素原结合胆红素葡糖醛酸胆红素胆素原葡糖醛酸胆素胆素原(↓)尿胆红素尿胆素原()3.肝细胞性黄疸红细胞破坏胆红素3.肝细胞性黄疸（肝原性黄疸）（1）主要起因肝细胞病变（肝炎、肝肿瘤、毒物或药物损伤肝细胞等）（2）主要特征未结合胆红素间接反应血液双阳性结合胆红素直接反应肝病早期：尿胆素原和尿胆素一般增加尿液尿中有胆红素（阳性反应）粪便：粪胆素原和粪胆素均减少粪便颜色变浅生化教研室王一铮生化教研室王一铮第五节肝脏的生物转化作用生化教研室王一铮一、生物转化的概念＊生物转化的定义一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化(biotransformation)。＊生物转化的对象内源性：如激素、胺类等外源性：如药物、毒物等非营养物质生化教研室王一铮＊生物转化的意义对体内的非营养物质进行转化，使其灭活(inactivate)，或解毒(detoxicate)；更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。＊生物转化的主要场所肝是主要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能。※肝的生物转化作用≠解毒作用生化教研室王一铮二、生物转化反应的主要类型•概述第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应*有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。*物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合,即第二相反应，才最终排出。生化教研室王一铮（一）第一相反应——氧化、还原和水解加单氧酶系1.氧化反应单胺氧化酶系脱氢酶系（1）加单氧酶系*（肝细胞微粒体）RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2OCyt.p.450生化教研室王一铮※基本特点能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。生化教研室王一铮多芳香烃加单氧酶系加氧O环氧化物（致癌物）水化酶水化谷胱甘肽-S-环氧化物转移酶GSH非酶促反应分子重排OH酚类葡糖醛酸或硫酸结合物二氢二醇衍生物OHHOHH谷胱甘肽结合物OHSG多环芳烃的生物转化过程生化教研室王一铮（2）单胺氧化酶系(肝细胞线粒体)RCH2NH2+O2+H2ORCHO+NH3+H2O2（3）脱氢酶系*(肝细胞胞液、微粒体)（醇脱氢酶、醛脱氢酶）CH3CH2OHCH3CHOCH3COOH生化教研室王一铮人体吸收的乙醇90％以上在肝代谢：乙醇→乙醛→乙酸人类血中乙醇的清除率为100～200mg/h/kg体重大量饮酒微粒体乙醇氧化系统(MEOS)↑O2和NADPH消耗↑肝内能量耗竭生化教研室王一铮乙醛乙酸醛脱氢酶醛脱氢酶的基因型有正常纯合子、无活性纯合子和杂合子三型，后两种基因型均可检测出缺乏醛脱氢酶的表型，即饮酒后血液中乙醛浓度明显升高（面部潮红、脉速等）生化教研室王一铮2.还原反应(肝细胞微粒体)NO2NONHOHNH2NNNHNHNH2硝基苯亚硝基苯苯胺脱氧加氢加氢加氢加氢偶氮苯苯胺羟氨基苯N-生化教研室王一铮3.水解反应(肝细胞微粒体、胞液)NH2NH2OHOCO=C-O-CH2-CH2-N(C2H5)2HO-CH2-CH2-N(C2H5)2+水解普鲁卡因对氨基苯甲酸二乙氨基乙醇NOC-NH-NH-CH(CH3)2NCOOHH2N-NH-CH(CH3)2+水解异丙异烟肼异烟酸异丙肼生化教研室王一铮（二）第二相反应——结合反应结合反应的基团（主要