肝脏安全性.

阿司匹林的规范使用防治结合更多获益----再谈抗血小板药物临床应用的安全性问题3目录正确认识抗血小板药物的不良反应规范应用更多获益适宜剂量选择最佳剂型选择正确用药时间4任何药物都是一柄“双刃剑”抗血小板药物在获益的同时亦存在风险HematologyAmSocHematolEducProgram.2011;2011:62-9药物作用机制给药途径频率副作用氯吡格雷活性代谢产物不可逆地抑制P2Y12受体口服每天一次出血皮疹、中性粒细胞减少普拉格雷活性代谢产物不可逆地抑制P2Y12受体口服每天一次出血噻氯匹定活性代谢产物不可逆地抑制P2Y12受体口服每天两次出血胃灼热，消化不良，恶心，呕吐阿司匹林将COX1第529位丝氨酸残基不可逆地乙酰化口服每天一次出血胃消化不良，恶心，呕吐依替巴肽糖蛋白IIb-IIIa受体拮抗剂静脉注射—出血血小板减少症西洛他唑抑制环核苷酸PDE3口服每天两次出血头痛、腹泻、心悸、头晕无论何种抗血小板药物均存在风险大部分阿司匹林胃肠道不良反应症状较轻发生率(%)颅内出血消化道出血消化不良/恶心/呕吐腹泻皮疹中性粒细胞减少症阿司匹林325mg/dLancet1996;348:1329–39.阿司匹林最常见的胃肠道不良反应是消化不良/恶心/呕吐，出血发生率较低3.362.6617.590.494.610.176目录正确认识抗血小板药物的不良反应规范应用更多获益适宜剂量选择最佳剂型选择正确用药时间正确处理抗血小板药物引起的消化道损伤7研究提示阿司匹林剂量≤100mg安全性最佳Circulation.2003;108:1682-1687大出血发生率（%）≤100mg101-199mg≥200mgn=5320n=3109n=4110CURE研究：纳入12562例使用阿司匹林的ACS患者，随机分配到氯吡格雷组和安慰剂组并随访1年。患者分为3种阿司匹林剂量组：≤100mg、101-199mg和≥200mg。评估两组不同阿司匹林剂量时的风险获益。最佳剂量选择1.932.83.43.74.9目录正确认识抗血小板药物的不良反应有效预防抗血小板药物胃肠道并发症合理筛查预防为先规范应用更多获益适宜剂量选择最佳剂型选择正确用药时间正确处理抗血小板药物引起的消化道损伤阿司匹林肠溶片较普通阿司匹林胃肠道不良反应发生率低结果显示，阿司匹林肠溶片胃肠道不良反应（主要是上腹不适，恶心／纳差）发生率明显低于普通阿司匹林临床和实验医学杂志2006年8月第5卷第8期普通阿司匹林组：100～300mg／d，1次／d，口服3～6个月；阿司匹林肠溶片组：80～300mg／d，1次／d，口服3～6个月；最佳剂型选择10阿司匹林肠溶片显著降低胃部损害AlimentPharmacolTher1999;13:1109-111441例志愿者随机分至阿司匹林肠溶片100mg或普通阿司匹林100mg。结果显示，与普通阿司匹林相比，阿司匹林肠溶片100mg/d对胃肠道损害明显减少43.532.521.500.51P=0.009P=0.0002P=0.006P=0.037胃窦胃体胃底胃窦胃体胃底第1天第7天阿司匹林肠溶片阿司匹林平片平均胃粘膜损伤评分（±SD）最佳剂型选择目录正确认识抗血小板药物的不良反应规范应用，更多获益适宜剂量选择最佳剂型选择正确用药时间进食延长阿司匹林肠溶片在胃内停留时间CLINPHARMACOLTHER1987;41:11-7交叉研究，八名健康受试者（4名男性和4名女性）空腹或进食后（早餐，4小时后午餐）接受阿司匹林肠溶片（648mg）,评估阿司匹林肠溶片吸收变异与胃停留时间（GRT）的关系。结果显示：进食后GRT的明显延长（0.8±0.5vs5.9±3.3小时；P＜0.005）。胃内滞留时间（hr）男性禁食男性进食女性禁食女性进食禁食进食最佳用药时间13进食延迟阿司匹林肠溶片的吸收吸收达峰值时间（h）进食后阿司匹林在体内吸收达峰值的时间明显延迟，未进食组和进食组阿司匹林肠溶片吸收达峰值的时间分别为8.3±2.9和13.8±4.5小时。P0.025CLINPHARMACOLTHER1987;41:11-7禁食进食最佳用药时间8.313.814餐前服用阿司匹林肠溶片可降低胃肠道不良反应发生率选择晚餐后服用阿司匹林肠溶片100mg出现腹部不适症状和大便潜血阳性的患者(n=43)，经过停药及相应的保护胃粘膜治疗至症状完全消失、大便潜血阴性至少1周后重新服用，改为晚餐前20-30min。观察不同时间给予阿司匹林后患者出现胃肠道副作用的情况。服药时间上腹痛烧灼感反酸嗳气饱胀不适大便潜血（+）晚餐后服药161484126晚餐前服药130140P0．001中国煤炭工业医学杂志2005年5月第8卷第5期最佳用药时间15阿司匹林改为睡前服用并未能达到直接临床获益然而此研究以血小板活性为观察指标，而非临床终点，故不能将其结果直接引申至临床效应，且样本量小，研究期限短，因此临床价值不大，还需要未来更多深入研究。ThrombHaemost.2014Sep11;112(6)阿司匹林对于血小板的抑制作用是不可逆性的，持续于整个血小板生命周期（7~10天），因此每天晨起或睡前服用阿司匹林的作用是相同的。随机开放交叉试验，健康受试者（n=14）分别在觉醒或睡前服用阿司匹林（80毫克），共两周，每3小时测量血小板活性。此最新研究显示：与晨起服用相比，睡前服用阿司匹林可以削弱早晨血小板活性。清晨服用阿司匹林（9:00）睡前服用阿司匹林（23:00）早高峰9:0012:0015:0018:0021:0024:0003:0006:0009:0012:005505004504003500时间阿司匹林活性单位（ARU）最佳用药时间16阿司匹林肠溶片服药时间选择的关键——餐前服用阿司匹林肠溶片的肠溶膜能抵抗胃内酸环境，在十二指肠内碱环境下才分解因而避免胃粘膜损伤。若餐后服用，食物会使胃液酸碱度提高，药物易溶解。且药物与食物混合后在胃内停留时间延长，易使肠溶膜破坏增加胃内溶解机会。而餐前服用，因空腹胃内酸性环境强，药物不易溶解且胃排空速度快，在胃内停留时间短，因此可减少对胃粘膜损伤。阿司匹林一旦生效，其抗血小板聚集的作用是持续性的，过分强调固定某一时辰服药不一定必要。关键是空腹服用。专家建议：阿司匹林肠溶片应该在餐前20-30min空腹服用中国临床药学杂志，2001年第10卷第5期抗酸肠溶膜小肠内溶解吸收中国实用医药2011年12月第6卷34期139阿司匹林肠溶片空腹服用，PH3时不溶解，减少胃部不良反应。最佳用药时间17规范使用更安全最佳剂量最佳时间最佳剂型100mg/d餐前服用精确肠溶剂型胃肠保护策略最小化不良反应，最大心血管获益阿司匹林肠溶片简短处方信息【药品名称】通用名：阿司匹林肠溶片英文名称：AspirinEnteric-coatedTablets【成份】本品主要成份为阿司匹林【适应症】降低急性心肌梗死疑似患者发病风险，预防心肌梗死复发，中风的二级预防，降低短暂性脑缺血发作（TIA）及其继发脑卒中的风险，降低稳定性和不稳定性心绞痛患者的发病风险，动脉外科手术或介入手术后，如经皮冠脉腔内成形术（PTCA），冠状动脉旁路术（CABG），颈动脉内膜剥离术，动静脉分流术，预防大手术后深静脉血栓和肺栓塞，降低心血管危险因素者（冠心病家族史、糖尿病、血脂异常、高血压、肥胖、抽烟史、年龄大于50岁者）心肌梗死发作的风险。【用法用量】口服，饭前用适量水送服。降低急性心肌梗死疑似患者的发病风险：建议首次剂量300mg，嚼碎后服用，以后每天100-200mg。预防心肌梗死复发、中风的二级预防、降低TIA及其继发脑卒中的风险、降低稳定性和不稳定性心绞痛患者的发病风险、动脉外科或介入手术后，如经皮冠脉腔内成形术（PTCA），冠状动脉旁路术（CABG），颈动脉内膜剥离术，动静脉分流术：每天100-300mg；降低大手术后深静脉血栓和肺栓塞：每天100-200mg；降低心血管危险因素者（冠心病家族史、糖尿病、血脂异常、高血压、肥胖、抽烟史、年龄大于50岁者）心肌梗死发作的风险：每天100mg。【不良反应】不良反应主要见于上下胃肠道不适，可能增加出血风险，过敏反应等。详见说明书。【禁忌】对阿司匹林或其它水杨酸盐，或药品的任何其它成份过敏；水杨酸盐或含水杨酸物质、非甾体抗炎药导致哮喘的历史；急性胃肠道溃疡；出血体质；严重的肾、肝、心功能衰竭；与氨甲蝶呤合用；妊娠的最后三个月。【注意事项】下列情况时使用阿司匹林应谨慎：对止痛药/抗炎药/抗风湿药过敏，或存在其它过敏反应；胃十二指肠溃疡史；与抗凝药合用；对于肾功能或心血管循环受损的患者，乙酰水杨酸可能进一步增加肾脏受损和急性肾衰竭的风险；严重葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者；肝功能损害；合用阿司匹林和布洛芬应咨询医生；阿司匹林可能导致支气管痉挛并引起哮喘发作或其它过敏反应；由于阿司匹林对血小板聚集的抑制作用可持续数天，可能导致手术中或手术后增加出血；低剂量阿司匹林减少尿酸清除，可诱发痛风。【药物分类】处方药【持证商】公司名称：BayerS.p.A.公司地址：VialeCertosa,130,20156Milano,Italy【生产企业】企业名称：BayerHealthCareManufacturingS.r.l.生产地址：ViaDelleGroane,126,20024GarbagnateMilaneseMI,Italy【分包装企业】企业名称：拜耳医药保健有限公司生产地址：北京经济技术开发区荣京东街7号【说明书版本】核准日期：2008年08月04日修改日期：2013年06月25日关于本产品完整的处方信息请参阅产品说明书。他丁类药物的安全性立普妥(晶体型阿托伐他汀钙)引起转氨酶持续升高3×ULN发生率低00.40.81.21.620.280.130.120.40.89安慰剂10mg20mg40mg80mg立普妥(晶体型阿托伐他汀钙)转氨酶升高3×ULN的患者百分比(%)NewmanCB,etal.AmJCardiol2003;92:670–676即使转氨酶升高也不代表肝脏损害AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估工作组：“只有转氨酶升高，而无胆红素升高时，不代表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因不明，可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力学效应。”孤立性肝源性转氨酶升高≠肝脏损害他汀引起的转氨酶升高的特点他汀治疗的共性特征：剂量依赖性绝大多数转氨酶升高3xULN，通常为轻微的、一过性的，并不需要中断治疗绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高，与肝功能衰竭无明确关系如果转氨酶升高3xULN，减少他汀剂量常可使升高的转氨酶回落中国成人血脂异常防治指南。中华心血管杂志。2007;35(5):390-419立普妥中文产品说明书2007年9月版1.开始药物治疗时血脂、安全性检查(肌酶、肝酶等)达标、安全未达标6-12月复查调整剂量————达标、安全2.4~8周复查————6-12月复查中国成人血脂异常防治指南（2006修订版草案）他汀治疗过程中的监测-中国他汀相关的转氨酶异常的治疗及转归他汀相关肝酶异常3×ULN•不是他汀治疗禁忌症，无需停药或调整剂量3×ULN•减量/停药，肝酶多能恢复正常•再次增加剂量或选用另一种他汀，转氨酶不一定再次升高中国成人血脂异常防治指南。中华心血管杂志。2007;35(5):390-419从肝脏角度应用他汀相当安全，临床医生和广大患者无需过分关注他汀的肝毒性。现存问题并不是太多的患者使用他汀有不良反应，而是太多的人可能对他汀不良反应无谓的恐惧而拒绝使用他汀或不适当地停药。从预防心血管死亡的获益来看，长期使用他汀获益更多，临床上可充分使用他汀中国著名肝病专家范建高教授谢谢大家！