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肠癌规范化治疗解读仅供医学药学专业人士参考P-XLD-2014.08-037ValidUntil2016.08声明本幻灯片仅代表个人观点，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家药品食品管理局批准的药品说明书。卡培他滨在中国胃癌适应症为：卡培他滨适用于不能手术的晚期或者转移性胃癌的一线治疗。卡培他滨在中国肠癌的适应症为:卡培他滨适用于Dukes’C期、原发肿瘤根治术后、适于接受氟嘧啶类药物单独治疗的结肠癌患者的单药辅助治疗。卡培他滨单药或与奥沙利铂联合（XELOX）适用于转移性结直肠癌的一线治疗。中国人群结直肠癌发病率及死亡率较高恶性肿瘤发病率（/10万人）恶性肿瘤死亡率（/10万人）ChenW,etal.ChinJCancer.2013;32(3):106-112.我国进行的一项大型注册研究2009年72个登记地区共覆盖人口85,470,522人我国结直肠癌以II-III期为主AkramY,etal.WorldJGastroenterol2013;19(41):7183-7188.III期,45.8%II期,29.4%不同分期结直肠癌患者比例研究纳入新疆地区1421名CRC患者其中1210名为汉族，211名为少数民族肿瘤分期是癌症相关生存的显著预测因子2.009(1.865-2.164)1.579(1.418-1.798)随着治疗水平的进步，NCCN指南一直在根据循证证据进行更新2014年最新版NCCN结直肠癌治疗已经发布内容肠癌手术相关的指南变更(术式、淋巴清扫、手术时机)III期结直肠癌辅助化疗的指南变更（药物、方案）II期结直肠癌辅助化疗的指南变更老年人辅助化疗是否需要奥沙利铂的指南变更内容肠癌手术相关的指南变更(术式、淋巴清扫、手术时机)III期结直肠癌辅助化疗的指南变更（药物、方案）II期结直肠癌辅助化疗的指南变更老年人辅助化疗是否需要奥沙利铂的指南变更结肠癌腹腔镜手术在NCCN指南中的推荐变化不建议常规进行腹腔镜手术指南开始推荐在一定的条件下可进行腹腔镜手术腹腔镜手术进一步推荐,标准中删除：肿瘤不位于直肠，且无严重影响手术的腹腔粘连。2005年2006年2014年COST研究结果使06年NCCN指南开始有条件推荐腹腔镜手术一项872名患者参与的COST研究将患者（I-III期）随机分配进行开放（n=435）和腹腔镜下（n=437）结肠癌根治术，2004年5年随访显示两组的肿瘤复发情况类似，最终经过中位7年的随访，两组的5年生存率和复发率相似。DFSOS生存率（%）无病生存率（%）开腹手术腹腔镜开腹手术腹腔镜累积复发率（%）开腹手术腹腔镜累积复发率5年：NEnglJMed2004;350:2050-9.7年：AnnSurg2007;246:655–664时间（年）时间（年）COLOR研究结果显示随访5年时腹腔镜手术与开腹手术DFS，OS均无显著差异COLOR试验纳入了1248名结肠癌患者随机接受传统开放手术或腹腔镜手术。2009年发表长期随访结果显示开放手术组在3年DFS有2.0%的绝对获益DFSOS开腹手术（n=542）腹腔镜（n=534）开腹手术（%）腹腔镜手术（%）区别（%）3年76.274.22.05年67.966.51.4开腹手术（%）腹腔镜手术（%）区别（%）3年84.281.82.45年74.273.80.4HR:0·92(95%CI0·74–1·15)HR:0·95(95%CI0·74–1·22)LancetOncol2009;10:44–52.DFS(%)DFS(%)时间（年）时间（年）开腹手术（n=542）腹腔镜（n=534）COLOR研究亚组分析：腹腔镜经验丰富的医院内，术后的短期疗效更佳每年腹腔镜手术5台以及研究期间腹腔镜手术10台的医院,n=161每年腹腔镜手术5-10台以及研究期间腹腔镜手术10台的医院,n=186每年腹腔镜手术10台以及研究期间腹腔镜手术10台的医院,n=189p中位手术时间240min210min188min0.001手术转化率24%24%9%0.001中位淋巴结检出数目9个8个12个0.001术后并发症29.8%15.6%18%0.006中位住院时间8天7天6天0.001SurgEndosc2005;19:687–692.一项COLOR研究的亚组分析，纳入536名腹腔镜手术患者。2014年最新版NCCN指南对腹腔镜手术的推荐必须满足以下标准才考虑腹腔镜辅助下的结肠切除术：手术医师对腹腔镜辅助下的结肠切除术有经验。非局部晚期肿瘤。不适用于肿瘤引起的急性肠梗阻或穿孔。需要进行全腹部探查考虑术前标记小病灶。历年NCCN指南均认为结肠癌手术应至少切取12枚淋巴结以保证准确的术后病理分期至少应该送检12个淋巴结才能进行准确的N分期。对II期结肠癌（pN0），如果初始检查不能找到12枚淋巴结，推荐病理医生应该重新解剖标本，重新送检更多的疑似淋巴结的组织。被判定为N0但送检淋巴结数目少于12个的患者其分期是未达到标准的，应被视为高危人群。182014年第二版直肠癌指南：新辅助放化疗至手术的间隔时间更新五周半足量的新辅助放化疗后，手术时机从5-10周更新为5-12周临床研究显示：新辅助放化疗后延迟手术（＞12周）不影响生存ANGELITAH,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.2008;71(4):1181-8.一项回顾性研究，纳入250名非转移性直肠癌患者研究目的探讨新辅助放化疗距手术的时间间隔对生存的影响5年均无显著差异20延长术前放疗至手术间隔显著增加临床肿瘤缓解率一项随机，多中心，前瞻性研究，共纳入201例直肠癌患者，中位随访33个月后，死亡率、局部复发率、短期生存无显著差异。p=0.007p=0.005p=0.27YvesF,etal.JClinOncol17:2396-2402.发生率（%）间隔时间21肠癌手术小结•结肠癌腹腔镜手术从2005年的不推荐临床常规使用到现在的由经验丰富的外科医生实施腹腔镜辅助结肠癌手术•2010年TNM分期更新为第七版，但是仍然要求结肠癌淋巴结切除并检测12枚以上，保证了术后分期准确和指导治疗方案的制定•2014年NCCN指南推荐延长直肠癌术前放化疗至手术时间间隔由5-10周至5-12周,疗效更佳且不影响生存获益内容肠癌手术相关的指南变更(术式、淋巴清扫、手术时机)III期结直肠癌辅助化疗的指南变更（药物、方案）II期结直肠癌辅助化疗的指南变更老年人辅助化疗是否需要奥沙利铂的指南变更结肠癌辅助化疗方案的研究汇总药物试验终点报道时间治疗组5-FU/LVGERCORC96非劣效20035-FU/LV(Mayo)vs.LV5FU2奥沙利铂MOSAIC优效性2004LV5FU2vs.FOLFOXNSABPC-07优效性20045-FU/LV(RosswellPark)vs.FLOX伊立替康CALGB89803优效性20045-FU/LV(RosswellPark)vs.IFLPETACC-3优效性2005LV5FU2vs.FOLFIRIACCORD2优效性2005LV5FU2vs.FOLFIRI卡培他滨X-ACT非劣效20055-FU/LV(Mayo)vs.卡培他滨氟尿嘧啶单药之间的比较DFS:OSGERCOR研究：持续静脉输注vs静脉推注——5-FU持续输注至少和静脉推注等效Andréetal,ASCO2005;#3522,Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97X-ACT研究：卡培他滨vs.5FU/LV——卡培他滨疗效不劣于5-FU/LVDFS:OSX-ACT多元分析:X单药较5-FU/LV生存获益更优欧盟2008年4月批准说明书上注明xeloda具有生存优势Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97变量DFSHR（95%CI）pDFSHR（95%CI）p年龄1.002（0.995-1.009）0.60431.010（1.001-1.019）0.0238性别（女性vs.男性）0.775（0.672-0.894）0.00050.770（0.654-0.908）0.0018局部淋巴结（PN1vs.PN0,PN2,PNx）0.621（0.536-0.718）0.00010.577（0.489-0.689）0.0001基线CEA（低于vs.高于正常上限）0.426（0.345-0.525）0.00010.401（0.320-0.503）0.0001手术至随机时间（天）1.003（0.996-1.009）0.41661.004（0.997-1.012）0.2418治疗效果（卡培他滨vs.5-FU/LV）0.849（0.739-0.976）0.02120.826（0.705-0.971）0.020326X-ACT：HFS与卡培他滨疗效相关Δ5.8%Δ7.5%Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97卡培他滨出现HFS者具有更好的生存结局5年生存率（%）272005年•5-FU/LV（1类证据）•卡培他滨氟尿嘧啶单药在辅助化疗推荐级别的变更2006年基于铂类联合的研究，III期辅助化疗氟尿嘧啶单药降为2A类2011年卡培他滨和5-FU/LV等效ESMO共识对辅助化疗药物/方案选择的指引Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516•静脉5-FU的使用应优选持续输注•口服氟尿嘧啶无需静脉置管，只要可行，应列为首选奥沙利铂联合方案在III期结肠癌辅助化疗推荐的演变推荐FOLFOX/FLOX同为1类证据推荐FOLFOX1类首选，FLOX1类证据，首次推荐FOLFOX仍然是1类首选更改辅助化疗方案推荐级别:推荐氟尿嘧啶类联合铂类。FOLFOX:为1类且首选;FLOX：1类含奥沙利铂的方案超越氟尿嘧啶单药，升为1类证据2006年2010年2011年2012年2013年主要研究终点:DFS优效性次要终点:安全性,OS化疗均为期24周FOLFOX4LV5FU2II/III期结肠癌•N=2246•R0切除术后FLOX5-FU/LV(RoswellPark)II/III期结肠癌•N=2492•R0切除术后1.Andréetal.JClinOncol2009;27:3109-3116.2.Wolmarketal.ASCO2005;#LBA35003.Halleretal.ESMO/ECCO2009MOSAIC1NSABPC-072RR含奥沙利铂方案的研究推动III期肠癌辅助化疗的变革31NEJM2004ASCO2005deGramontASCO’07JClinOncol2009MOSAICNSABPC-07ASCO2007WolmarkASCO’08JClinOncol2011DFS获益使FOLFOX/FLOX成为指南一类推荐DFS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.100123456时间（年）DFS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10时间（年）0246832MOSAIC研究6年OS数据更新使FOLFOX上升为指南一类首选推荐方案Andréetal.JClinOncol2009;27:3109-3116.1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10012345678OS时间（年）Saltzetal.JCO2007VanCutsemetal.JCO2009;Ychouetal.AnnOncol2009NR=未报道NCCN指南:不推荐伊立替康用于术后辅助治疗伊立替康联合方案无生存获益，未获指南推荐试验DFSHRDFS∆(%)pOSHROS∆(%)pCALGB89803NRNR0.85NRNR0.74PETACC-30.902.40.11NR2.30.09ACCORD-20.893.10.441.0910.69342014年最新NCCN结肠癌辅助化疗的常用方案35小结：III期结肠癌辅助化疗整体指南变更•