肠神经发育不良.

早产儿肠神经发育不良（IND）病例女，49h孕29w早产后气促、发绀49h入院因母胎盘早剥剖宫产出生考虑NRDS给予PS一次，呼吸机辅助通气18h后改鼻导管给氧，仍呼吸不规则，偶有呼吸暂停生后禁食生后40h灌肠后排大便一次病例G3P1，GA：29w，BW：1.38kgApgar评分:1分钟8分，5分钟9分羊水清亮母孕期无特殊家族史无特殊病例---住院经过•nCPAP14d，鼻导管给氧48d•生后第3d开始开奶，缓慢加奶，逐渐加至38mlq3h口服•入院第50d出现腹胀，予禁食，反复尝试开奶失败•入院第78d全院讨论：回肠末端梗阻明确，考虑巨结肠或巨结肠类缘病，有手术指征建议手术探查病例•手术时年龄：86天，CA9天•术中发现：125-130cm肠管形成疤痕狭窄近端小肠扩张，直径约3cm远端肠管细小，直径1cm结肠较细小，未见明显移行狭窄样改变•肠粘连松解、肠切除肠吻合术病例•术后病理：肠壁神经节细胞明显发育不成熟考虑肠神经发育不良（IND）•术后12d少量开奶术后20天每次奶量15ml---要求出院术后40d随访---经口全量喂养体重增长满意NBNA—37分概念临床上常常观察到:临床表现酷似先天性巨结肠（HD）以便秘、腹胀为主要表现病理特征则是病变段肠管存在神经节细胞仅是数量与质量上异常-----先天性巨结肠类缘病(HDA)肠神经元发育不良(IND)是HAD其中一种亦是最常见类型疾病分类根据神经节细胞存在与否分为先天性巨结肠（HD）：纵肌和环肌之间的神经丛和黏膜下神经丛内神经节细胞完全缺如是本病的最基本病变。因此，HD又称为“无神经节细胞症”。先天性巨结肠类缘病（HDA）：神经节细胞存在但：单位神经丛中节细胞减少、增多巨大神经丛、丛外孤立节细胞神经丛中节细胞变性、固缩、变小出现外源性神经纤维疾病分类HAD根据不同的病理类型，可分为：肠神经元发育不良（IND）神经节细胞减少症（IH）神经节瘤病神经节细胞未成熟症肛门内括约肌失迟缓（IASA）大膀胱小结肠蠕动低下综合征（MMIHS））IND定义•肠神经发育不良（IntestinalNeuronalDysplasia）是一种肠道神经网状结构先天性异常的疾病。病因尚不明确。分为A、B两型•特征性表现肠道黏膜下肌间神经节广泛或局限性神经丛过度发育。可导致顽固性便秘甚至肠梗阻IND-概念•瑞士-巴塞尔大学-当代著名病理学家-Meier-Ruge1971年-首次提出-结肠神经异常的病理诊断(NeuronalColonicDysplasia，NCD)•Fadda(1983)、Briner(1986)Scharli、Meier-Ruge(1981,1992)等系列研究发现：神经元性异常发育疾病多见于结肠，也可累及小肠•故结肠神经异常NCD易名为肠神经发育不良(IntestinalNeuronalDysplasia．IND)IND概论•早产儿IND可引起便秘和肠梗阻等临床表现•早产儿约30%的慢性假性肠梗阻是由IND引起•IND的临床表现与HD相似IND-病因目前尚不清楚•基因突变/表达量改变•炎症•缺血IND-发病机制•神经嵴细胞的迁移、分化、定居---与RET受体酪氨酸激酶和G蛋白偶联内皮素受体传递的信号有关•若神经嵴细胞在肠道迁移、增生、分化、定居中任一环节发生障碍（基因或外界环境影响），就会导致IND的发病IND病理表现（光镜下）IND光镜特点:黏膜下和肌间神经丛增生，形成巨大神经节，黏膜下丛节细胞数目7个(正常为3~5个)，肌间丛面积≥正常的3倍，常伴有神经元不成熟现象黏膜固有层和环肌副交感神经纤维乙酰胆碱酯酶（Ache）活性增高IND病理表现（光镜下）黏膜固有层和黏膜肌层分散的平滑肌纤维之间有孤立的神经节细胞肌间神经丛交感神经发育不全或无发育光镜下没有发现凋亡小体IND病理表现（免疫组化）•选择蛋白基因产物9.5、组织蛋白酶D和钙视网膜蛋白作为单抗，免疫组化染色，观察黏膜、黏膜下层和肌层的染色情况，有辅助病理诊断IND的作用•免疫组化的阳性可以更好的区别IND和HD亦可以更好区分HAD的几种类型IND临床分型•组织化学与免疫组织化学技术表明：IND是一种独立病理组织学类型•按其病理组织学及临床特点分为：IND-AIND-BIND临床分型、表现•IND-A型：5%组织学特征：交感神经支配的缺如或低下新生儿期就可诊断表现为新生儿期坏死性小肠结肠炎病情危重，死亡率高•IND-B型：占95%病例组织学特征：神经节增生见巨大神经节、异位神经节细胞直肠吸引活检，黏膜固有层和黏膜下血管周围AchE的活性增加。IND临床分型、表现IND-B型•临床常见，类型复杂•可独立或与HD、神经节细胞减少症等并存•病理形态多样•临床表现与HD极为相似•25%~30%伴有其他临床情况：肛门直肠畸形、肠旋转不良、大膀胱小结肠蠕动低下综合征、先天性短肠、幽门肥厚性狭窄、坏死性小肠结肠炎和唐氏综合征IND诊断步骤1、具有NEC或HD类似的临床表现2、行直肠肛门测压，直肠肛门抑制反射（RAIR）缺如或不典型，高度怀疑IND3、进一步行钡灌肠、直肠黏膜活检及乙酰胆碱酯酶活性组织化学检查IND诊断步骤如钡灌肠可见典型的狭窄段、移行段和扩张段，且乙酰胆碱酯酶活性增高且又没有神经节细胞存在的依据时，则可诊断HD如存在神经节细胞及乙酰胆碱酯酶活性增高，则表明为IND直肠肛门抑制反射（RAIR）越不典型表示IND病理改变程度较重诊断近年来诊断标准不断变化，目前尚未明确主要依靠病理学切片及免疫组化检查肛门直肠测压为辅助诊断方法放射学检查无特异性，不作辅助诊断方法诊断1991年BorchardF等提出病理学诊断标准1、结肠黏膜下及肌层神经丛增生2、固有层神经纤维乙酰胆碱酯酶活性增高3、神经细胞及平滑肌细胞扩散至固有层4、黏膜肌层发育不良诊断2004年Meier-RugeW等提出INDB诊断标准•至少要分析25个黏膜下神经节•其中巨神经节必须超过20%•一个巨神经节包含8个以上神经细胞•年龄1岁以上鉴别诊断先天性巨结肠（HD）1、肛门直肠测压：•正常情况下，当直肠壁受到直肠内容物膨胀刺激时，产生肛内括约肌反射性松弛。•HD患儿内括约肌痉挛持续存在，直肠肛管内压力增高，反射波常不存在。•大部分IND可引出直肠肛门反射波。且波形常为“W型”鉴别诊断•2、乙酰胆碱酯酶染色组化检查•正常呈阴性反应•HD患儿可见大量增粗的乙酰胆碱酯酶神经纤维•IND患儿组化检测阳性率低IND治疗•IND-A型首选手术治疗•INDB型首选保守治疗包括服用泻剂和灌肠如果肠道症状持续存在（治疗6月）---需考虑外科手术IND治疗•通过术前钡灌肠检查来判断病变肠管的范围为决定手术方式提供有价值的参考信息•若X线显示近端结肠广泛扩张、肠壁僵硬、蠕动差、结肠袋消失，应考虑结肠次全切除•如果24h延迟拍片发现降结肠以上有大量钡剂存留亦应考虑结肠次全切除IND预后•IND-A型术后：50%以上可正常排便25%仍需定期灌肠25%因仍持续便秘而需行扩张的乙状结肠和其他部分结肠切除•IND-B型：保守治疗成功率60%以上需手术者＞70%术后可正常排便，生活质量高目前IND存在的问题•临床和动物实验都观察到：慢性肠梗或反复炎症缺血均可导致IND仅肠造瘘或保守治疗IND病变神经元能自行好转------提示IND可能是一种可逆性病变导致IND病变神经元功能异常的结构也可能是可恢复的目前IND存在的问题•作为一种明确的病理改变已经得到较广泛认同是否为一种独立的疾病一直存在争议•分歧的焦点：IND是原发性疾病还是继发性改变•IND发病详细的分子机制有待进一步研究