肠道菌群糖尿病及肥胖防治新靶点.

PP-HM-CN-0138PP-HM-CN-0138肠道菌群糖尿病及肥胖防治新靶点PP-HM-CN-0138目录肠道菌群认知概况及其个体差异性肠道菌群与糖尿病、肥胖的相关性及可能机制以肠道菌群为靶标的治疗策略PP-HM-CN-0138肠道菌群——知之甚少的“新器官”人类肠道中寄居着约1014左右微生物，种类1000种，人体中微生物总重量达2Kg人体中微生物有1/3具有普遍性，而2/3具有特异性。基因数量为人类自身100-150倍，是控糖人体健康的第二基因组LeyREetal.Cell,2006.124:837-848．PP-HM-CN-0138技术让我们更全面准确的了解肠道菌群KarlssonF,etal.Diabetes.2013Oct;62(10):3341-9传统方法采用特定的培养皿来培养微生物群落，但只限于少部分可培养的菌种（20-50%）且分辨率较差基于16SrRNA表征的非培养技术，可帮助我们获得微生物的信息，包括不可培养的菌种全基因组鸟枪法测序技术，可为我们提供微生物群落功能及代谢的信息PP-HM-CN-0138肠道菌群的组成EckburgPB,etal.Science.2005Jun10;308(5728):1635-8.厚壁菌门(Firmicutes)拟杆菌门(Bacteroidetes)放线菌门(Actinobacteria)变形菌门(Proteobacteria)PP-HM-CN-0138肠道菌群的组成厚壁菌门（Firmicutes）低G+C含量的革兰氏阳性厌氧菌肠道菌群中占比最高，超过60%多数产丁酸盐（多糖代谢终产物）其中乳杆菌属可维持肠道酸性内环境，为典型益生菌拟杆菌门（Bacteroidetes）革兰氏阴性严格厌氧菌肠道菌群中占比约10%-48%参与多糖代谢、胆汁酸和类固醇代谢其中多形拟杆菌、卵形拟杆菌可降解人体不能降解的多糖，向宿主提供其中10-15%的能量放线菌门（Actinobacteria）高G+C含量的革兰氏阳性严格厌氧菌肠道菌群中占比约10%其中双歧杆菌属能够酸化肠道内环境，保护肠屏障，为典型益生菌变形菌门（Proteobacteria）兼性厌氧菌生理情况下肠道菌群中占比＜1%多数变形菌均属于致病菌，如常见的大肠杆菌、沙门氏菌、霍乱弧菌、幽门螺杆菌等PP-HM-CN-0138肠道菌群对人体的作用BurcelinR,etal.ActaDiabetol.Dec2011;48(4):257–273.消化，代谢，提取营养预防病原体定植免疫调节合成有益物质、维生素调节生物活性脂肪酸组织合成，调节肠源性肽分泌PP-HM-CN-0138肠道菌群组成的地理差异厚壁菌拟杆菌上海SuzukiTA,etal.BiolLett.2014Feb12;10(2):20131037.研究者分析了世界范围内1000余位受试者的肠道菌群，结果显示，北部高纬度地区居民肠道中与肥胖相关的菌群比例更高厚壁菌门比例与纬度正相关拟杆菌门比例与纬度负相关PP-HM-CN-0138肠道菌群的影响因素LeyRE,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2005Aug2;102(31):11070-5.小鼠和人类肠道菌群差异很大，但最主要的两种菌群是：硬壁菌门Firmicutes：胖菌拟杆菌门Bacteroidetes：瘦菌影响肠道菌群数量与种类的因素？PP-HM-CN-0138肠道菌群主要被饮食结构所改变ZhangC,etal.ISMEJ.2010Feb;4(2):232-41.研究为探讨宿主基因和饮食对肠道菌群的影响，对野生型和Apoa-I敲除小鼠均分别进行高脂饮食饲养或正常饮食饲养25周主成分分析结果表明，饮食结构的改变可以解释肠道菌群的结构总变异的57％，而遗传学变异占不超过12％PP-HM-CN-0138西方饮食致小鼠肠道厚壁菌增加拟杆菌减少TurnbaughPJ,etal.SciTranslMed.2009Nov11;1(6):6ra14.本研究中，为无菌C57BL/6J小鼠进行新鲜或冷冻成人粪便微生物群落移植，并分别给予低脂高植物多糖饮食或高脂高糖的西方饮食，人化小鼠的体重增加且肠道菌群发生改变PP-HM-CN-0138基因突变肥胖小鼠的肠道菌群与野生型不同此研究中，给予瘦素基因突变肥胖ob/ob小鼠及瘦的ob/+小鼠和+/+小鼠相同的正常饮食该研究首次发现，瘦素基因突变的肥胖ob/ob小鼠肠道菌群中厚壁菌门比例上升而拟杆菌门比例下降LeyRE,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2005Aug2;102(31):11070-5.*P0.05PP-HM-CN-0138基因突变可使小鼠肠道菌群发生改变L.Geurts,etal.FrontiersinMicrobiology.2011Jul13;2:149.此研究中，给予瘦素受体基因突变肥胖db/db小鼠及瘦鼠相同的正常饮食该研究结果示，与瘦鼠相比，db/db小鼠肠道菌群中拟杆菌门比例下降，而厚壁菌门、变形菌门及纤维杆菌门比例上升PP-HM-CN-0138目录肠道菌群认知概况及其个体差异性肠道菌群与糖尿病、肥胖的相关性及可能机制以肠道菌群为靶标的治疗策略PP-HM-CN-0138肠道菌群与糖尿病前瞻性病例对照研究3280名正常体重及糖耐量受试者，平均随访9年评估16SrDNA（特异性细菌标志物）浓度作为肥胖及糖尿病发病的预测因子AmarJ,etal.Diabetologia.2011Dec;54(12):3055-61.PP-HM-CN-0138糖尿病患者表现出更高菌群浓度糖尿病组非糖尿病组罹患T2DM患者在基线时16S-rDNA水平显著高于正常组腹型肥胖患者16SrDNA更高16SrDNA水平升高者发生T2DM及腹型肥胖的相对风险分别为正常人群的1.35倍及1.18倍随访结束后发现AmarJ,etal.Diabetologia.2011Dec;54(12):3055-61.PP-HM-CN-0138糖尿病患者肠道菌群与健康人不同X.Wu,etal.CurrentMicrobiology.2010Jul;61(1):69-78.该研究对16位2型糖尿病患者及12位健康受试者的粪便样本进行检测研究结果示，DM患者肠道中普通拟杆菌和双歧杆菌含量下降普通拟杆菌双歧杆菌人肠道柔嫩梭菌PP-HM-CN-0138糖尿病患者肠道菌群与健康人不同普拉梭菌（Faecalibacteriumprausnitzii）在肥胖和DM患者中含量下降，在RYGB手术后数月上升OB/nD：肥胖的非糖尿病OB/D：肥胖的糖尿病FuretJP,etal.Diabetes2010;59:3049–57PP-HM-CN-0138T2DM患者肠道G-菌比例更高LarsenN,etal.PLoSOne.2010Feb5;5(2):e9085.othersG+（Firmicutes,Acinobacteria）G-（Bacteroidetes,Verrucomicrobia,Proteobacteria）57.8%40.4%ND38.3%57.5%G+（Firmicutes,Acinobacteria）othersG-（Bacteroidetes,Verrucomicrobia,Proteobacteria）T2DM糖尿病与非糖尿病患者肠道菌群差异PP-HM-CN-0138糖尿病患者肠道微生物组成该研究发现，2型糖尿病患者特征为：中度肠道微生物菌群失调，产丁酸盐细菌丰度下降，而各种条件致病菌增加，并且细菌还原硫酸盐和抗氧化应激能力增强QinJ,etal.Nature.2012Oct4;490(7418):55-60.圆形面积大小表示宏基因组连锁群中基因数量；圆形颜色表示其所属分类PP-HM-CN-0138肠道菌群与肥胖/糖尿病？肠道菌群肥胖/糖尿病WhoComesfirst?科赫法则PP-HM-CN-0138Whocomesfirst?—科赫法则科赫法则是证明一种病菌与一种疾病之间因果关系最强的“逻辑法则”“科赫法则”–在人体内发现某种细菌与疾病相关，把这种细菌分离出来–在动物模型里把疾病复制出来–从而证明这种细菌是该病人发病的原因而不是结果Koch，1876PP-HM-CN-0138无菌小鼠接受肠菌移植，成功复制肥胖法国、美国、罗马尼亚科学家将肥胖大鼠肠道的高比值硬壁菌与拟杆菌移植给无菌小鼠，成功地复制出肥胖表型，且鉴定出3种肥菌——颤杆菌和梭菌属14a簇及4簇Duca,etal.Diabetes.2014May;63(5):1624-36.OP易肥胖小鼠F/B高比值OR不易肥胖小鼠F/B低比值CVOPOP肠菌移植小CVOROR肠菌移植小PP-HM-CN-0138无菌小鼠接受肠菌移植，成功复制肥胖正常小鼠和无菌小鼠同时给予高脂饮食(1)正常小鼠体重变化明显，且出现高脂饮食相关代谢改变无菌小鼠体重无明显变化，且无代谢改变将肥胖小鼠的粪菌移植给无菌小鼠，可导致移植后无菌小鼠体重增加，代谢改变(2)粪菌移植后对代谢的影响与饮食相关Aron-WisnewskyJ,etal.NatRevNephrol.2015Nov,30.PP-HM-CN-0138肠道菌群对肥胖的影响机制肠道菌群受饮食脂肪调节脂多糖（LPS）增加抑制禁食诱导脂肪因子（Fiaf）增加脂蛋白脂肪酶（LPL）活性多糖分解作用影响食物摄取和能量消耗增加短链脂肪酸（SCFAs）吸收CD14依赖机制引发慢性代谢炎症反应增加能量存储体重增加HarrisK,etal.JObes.2012:879151.PP-HM-CN-0138菌群失调增强宿主从食物中获能的能力a：胖鼠短链脂肪酸增加b：胖鼠粪便中的卡路里的含量较低c：将胖鼠的肠道菌群移植给无菌小鼠后，小鼠体脂明显增加PeterJ,etal.Nature.2006Dec21;444(7122)_1027-31.PP-HM-CN-0138肠道菌群对糖尿病的影响机制HarrisK,etal.JObes.2012:879151.肠道菌群影响代谢疾病主要通过两种路径：细菌的代谢产物（SCFAs等）具有生物活性，可影响宿主生理功能人体对细菌结构组分（LPS等）产生先天性免疫应答，导致慢性炎症PP-HM-CN-0138SCFAs对糖尿病的影响机制短链脂肪酸（乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐）SCFA激活(Gpr41)导致肠道PYY增加，抑制肠蠕动激活Gpr43，GLP-1分泌增加激活Gpr43，抑制脂肪细胞胰岛素信号，减少脂肪积聚促进小肠糖异生(IGN)抑制禁食诱导的脂肪因子(Fiaf),增加LPL活性HerbertTilg,etal.Gut.2014Sep;63(9):1513-21.PP-HM-CN-0138肠道菌群失调引起胰岛素敏感性改变VriezeA,etal.Diabetologia.2010Apr;53(4):606-13.肠道菌群通过其结构组分或代谢产物，引发慢性炎症，影响脂肪代谢和激素分泌等，引起胰岛素敏感性改变PP-HM-CN-0138目录肠道菌群认知概况及其个体差异性肠道菌群与糖尿病、肥胖的相关性及可能机制以肠道菌群为靶标的治疗策略PP-HM-CN-0138肠道菌群：从发病机制到治疗前景药物靶点菌群移植饮食运动代谢手术BurcelinR,etal.ActaDiabetol.Dec2011;48(4):257–273.PP-HM-CN-0138饮食与肠道菌群饮食（Diet）：影响肠道菌群结构以及相关代谢综合征表型的主要因素回复力（Resilience）：高脂饮食造成的小鼠肠道菌群结构改变可以通过改为普通膳食得到恢复改变饮食对高脂饮食大鼠的肠道菌群结构以及代谢表型具有改善作用饮食与运动代谢手术药物靶点菌群移植ZhangC,etal.ISMEJ.2010Feb;4(2):232-41.PP-HM-CN-0138苦瓜和山药促进肠道有益菌生长黄连有助于减少有害