肥胖相关性肾病的诊断治疗进展.

肥胖相关性肾病的诊断治疗进展昆明医学院第一附属医院肾内科白云凯主要内容一、肥胖相关性肾病的定义二、肥胖症的概念及诊断三、肥胖相关性肾病的发病机制四、肥胖相关性肾病的诊断要点五、肥胖相关性肾病的治疗一、肥胖相关性肾病定义肥胖相关性肾病(obesityrelatedglomerulopathy,ORG)是由于肥胖引起机体一系列代谢紊乱，由此导致的肾脏病变。已经成为一类常见的肾脏疾病,临床表现为肾脏肥大、肾小球滤过率(GFR)增高和蛋白尿,肾活检病理学特征为肾小球体积普遍增大,常伴有局灶节段肾小球硬化性病变。二、肥胖症的概念及诊断肥胖症是指体内的脂肪总含量及/或局部脂肪含量过多，其程度已达到危害健康或寿限的情况。肥胖症的发病过程是由于能量摄入量增加及/或能量消耗量减少导致能量正平衡。肥胖症的发病因素可分为遗传及环境因素两类。大多数肥胖症是遗传因素及环境因素共同参与。肥胖症中国人超重/肥胖（BMI≥25)患病率在增长051015202530198219891992200120—70岁中国上海市区40岁以上人群BMI分布频率BMI频率（%）男性女性总人群18.53.683.053.3018.5~37.1733.2434.7723.0~27.0420.4523.0225.0~29.8037.3634.4130.0~2.305.124.0235.0~0.000.790.4840.0~0.000.000.00肥胖症的确定和分级检测肥胖症的指标：通常通过身体外表特征测量值可间接反映体内的脂肪含量和分布，有以下几种：体重指数腰围体重指数体重指数＝体重（kg）/身高2（m）2，单位是kg/m2。该指标考虑了体重和身高两个因素，主要反映全身性超重和肥胖症，简单且易测量，不受性别的影响，但对特殊人群如运动员，则难以准确反映超重和肥胖程度。中国肥胖工作组建议的超重和肥胖诊断分割点BMI（kg/m2)体重过低18.5正常18.5~超重24.0~肥胖≥28.0腰围WHO建议男性腰围超过94cm，女性腰围超过80cm为肥胖症。中国肥胖问题工作组建议对中国成人来说，男性腰围等于或超过85cm，女性腰围等于或超过80cm为腹部脂肪蓄积的界限。三、肥胖相关性肾病的发病机制肥胖导致肥胖相关性肾病的模式图（一）血流动力学改变超重和肥胖者心输出量和心率增加，容量负荷加重，组织血流量随之增加。局部肾血管代偿性扩张，肾小球滤过率和肾小管重吸收钠增加，局部及全身的血管内压力相应升高。Chagnact等研究发现，肥胖患者肾脏高灌注及高滤过分别比正常人群高51％及31％。肥胖相关性肾病肾脏血流动力学异常及其致肾脏损伤的机制肥胖瘦素↑FFA↑胰岛素抵抗脂肪RAS活性↑肾周脂肪挤压体重增加肾单位数目相对不足肾小管液流速减慢近段＞远端Na+重吸收↑入球小动脉扩张高滤过肾小球肥大蛋白尿肾小球硬化RAS刺激交感神经高压力出球小动脉收缩FFA.游离脂肪酸RAS.肾素-血管紧张素系统（二）血管紧张素Ⅱ及肾素-血管紧张素系统活化肾素血管紧张素系统(RAS)活化是肥胖患者的特征之一。既往研究显示，髓袢重吸收钠增加以及高瘦素、高胰岛素和交感神经系统激活均可活化RAS，导致血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)增加，而肾钠潴留及尿钠排泄增加，进一步加重肾脏损害。（三）腹型肥胖腹部脂肪组织堆积，压迫肾实质，增加肾内压，甚至渗入肾窦，直接压迫肾髓质。腹腔内压力的增加，进一步加重肾受力程度。由于解剖的因素，肾顺应性差，外部机械压力，直接导致肾内压力及间质流体静压增加。肾血流量减少，肾小管重吸收钠增加，高血压、相应的肾组织病理学较臀型肥胖更为明显。（四）炎症因子脂肪细胞分泌一系列炎症因子，如肿瘤坏死因子(TNF)，白介素-6(IL-6)及C反应蛋白(CRP)等。肥胖患者体内各种炎症因子均有不同程度的增加，提示微炎症状态的存在。普遍认为，炎症反应在细胞外基质增多、肾纤维化的不可逆过程中起重要作用。（五）高脂血症高脂血症作用于肾小球系膜细胞表面的LDL受体，增加巨噬细胞趋化因子释放和细胞外基质产生。巨噬细胞释放活性氧分子氧化LDL(Ox—LDL)，被巨噬细胞和系膜细胞吞噬后，转化为泡沫细胞，泡沫细胞可以释放多种炎症因子，促进系膜基质产生，从而参与肾小球硬化的发生。（六）氧化应激氧化应激介导肥胖及慢性肾脏疾病是多因素的，包括炎症因子、脂质氧化等，具体机制仍需进一步研究。临床及动物实验研究均表明，肥胖有着较高水平的氧化应激。高脂食物的肥胖大鼠体内，肾的过氧化氢和尿中游离前列腺素均明显增生。其可能通过减少内生性一氧化氮及内皮源性的血管舒张发挥作用。超氧化反应对血压也有一定的升高作用。（七）胰岛素抵抗(IR）体重增加，特别是内脏脂肪的堆积，代谢异常，伴有IR、高胰岛素血症和(或)糖耐量异常。继往研究认为，高胰岛素血症刺激交感神经系统，血压升高，同时钠重吸收增加及内脏平滑肌肥大等，多因素参与了肥胖相关的肾脏损害。四、肥胖相关性肾病诊断要点（一）、肾脏疾病起病前存在明确肥胖BMI＞28Kg/m2（BMI=体重(Kg)/身高2），可伴有腰围＞85cm(男)/＞80cm(女)。（二）、代谢综合征相关指标糖代谢、脂代谢异常，高血压，血尿酸升高，C反应蛋白(CRP)升高等。（三）临床肾脏病变蛋白尿，尿沉渣红细胞计数：蛋白尿：尿中蛋白排泄量＞0.4g/24h或白蛋白排泄量＞30mg/24h，可以出现肾病范围内蛋白尿，典型肾病综合征少见，一般不合并严重低蛋白血症Alb30g/L。尿沉渣红细胞计数：可有轻度镜下血尿＜10万/ml，若尿沉渣红细胞计数量，持续＞50万/ml，需重新考虑诊断。(四)肾脏B超肾脏体积增大：长径＞108mm(男)/102mm(女)，必要时结合身高水平评估，左肾长径(mm)=0.635×身高(cm)，右肾长径(mm)=0.625×身高(cm)。与性别关系不大，最适合身高范围为155～175cm，对于高于此范围的人群估计值偏大，反之则偏小。（五）肾脏病理改变光镜下，肾小球病变有两种主要类型：1、局灶节段性肾小球硬化，2、单纯肾小球肥大。光镜：肾小球肥大(正切肾小球平均最大直径＞200um，面积＞25000um2)，肾小球系膜区轻度增宽，系膜细胞轻度增生，可合并有内皮细胞肿胀，袢开放好，无明显上皮侧、系膜区及内皮下免疫复合物，肾小管间质病变(小灶性萎缩、纤维化等)、血管病变(透明变性弹力层增厚)轻至中度，无袢坏死、新月体及血栓等病变。肥胖相关性肾病与正常肾小球体积（PAS，×400）肥胖相关性肾病正常肾小球肥胖相关性肾病组织学改变（PAS，×400）肾小球单纯肥大局灶节段性肾小球硬化肾小球旁器肥大肥胖相关性局灶节段性肾小球硬化（PAS，×400）肾小球脐部病变肾小球顶部病变毛细血管襻内皮性泡沫细胞肥胖相关性肾病肾小管和肾间质血管病变（PAS，×400）肾小管肥大肾小叶间动脉节段透明性病（五）肾脏病理改变免疫荧光：1.表现为寡免疫复合物沉积。2.可以合并有节段或弥漫IgM和/或C3沉积。（五）肾脏病理改变电镜：1.肾小球足细胞肿胀、足突融合和微绒毛化不明显。2.伴肾小球基底膜扭曲，三层结构消失。电镜正常肾小管肥胖相关性肾病肾小管综上所述，诊断ORG首先需要认识疾病,其次必须综合分析临床表现、实验室检查结果和形态学改变特点。因此,临床与病理相结合是诊断ORG的关键。归纳起来ORG患者首先必须是肥胖体形,其体重指数(BMI)应28kg/m2,男性腰围85cm,女性则应80cm;其次有肾脏损害的临床表现,如蛋白尿、高血压等。五、肥胖相关性肾病治疗ORG系由肥胖导致,因此减肥是最有效的治疗方法。动物实验及临床观察均证实,减轻体重可显著减少尿蛋白,延缓肾损害进展。应首先提倡改变不良饮食习惯,增加体力活动来减肥;目标体重为BMI25kg/m2，无效时才应用药物治疗。治疗的目标应是阻止肾小球硬化,延缓肾衰进展。（一）饮食治疗主要是通过限制能量的摄入量，使总热量低于消耗量以减轻体重。应注意减肥并非简单地减轻体重，而是去除体内过多的脂肪，并防止其再积聚。合理膳食包括改变膳食结构和食量。减重膳食的主要含义为低能量、低脂肪、适量优质蛋白质、含复杂碳水化合物。（一）饮食治疗目前趋向于采取中等度降低能量摄入，避免用极低热量饮食。即每日摄入的热量比原来日常水平减少约1/3，例如女性约1000～1200kcal/天，男性约1200～1600kcal/天，这样可使每周体重下降0.5—1.0kg。（二）药物治疗减肥药物是饮食、运动治疗的辅助手段。2000年国际肥胖特别工作组关于亚太地区肥胖防治指导意见中指出，下列情况才考虑药物治疗：(1)饥饿感和多食是引起肥胖症的明确因素；(2)存在相关疾病或危险因素如糖耐量减低、血脂异常、高血压；(3)有肥胖症引起的并发症如严重的关节炎、睡眠呼吸暂停综合征、反流性食管炎等。（二）药物治疗下列情况不宜应用减肥药物：(1)儿童；(2)孕妇、乳母；(3)对该类药物有不良反应者。理想的减肥药应能够减少能量摄取，增加能量消耗，并改善与肥胖症相关情况的危险因素，且安全性好。（二）药物治疗1、中枢性减肥药西布曲明（sibutramine）是5-羟色胺和去甲肾上腺素能再摄取抑制药，用药后可降低食欲，增加饱腹感，使摄食减少，体重减轻，剂量范围5—30mg/d，常用剂量10—15mg/d，每日服1次，不良反应主要有头痛、口干、厌食、失眠、便秘、心率加快，一些受试者服药后血压轻度升高，故禁用于有冠心病、充血性心力衰竭、心律失常和卒中的患者。（二）药物治疗2、非中枢性减肥药这类药主要是脂肪酶抑制药。奥利司他（orlistat）在结构上与甘油三酯相似，通过竞争性抑制作用，选择性地抑制胃肠道脂肪酶(主要是胰脂肪酶)，服药后可使甘油三酯的吸收减少30%而以原形随粪便排出，减少能量的摄取而达到减肥目的。该药对胃肠道的其他酶素(如淀粉酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶和磷酸酯酶)无抑制作用，不影响碳水化合物、蛋白质和磷脂的吸收。用量为120mg，每日3次，进餐时服药，该药不被胃肠道吸收，对脂肪酶的抑制作用为可逆性。主要不良反应为胃肠胀气、大便次数增多和脂肪便。（二）药物治疗3、α-葡萄糖苷酶抑制药这类药物可竞争性抑制葡萄糖苷酶，降低多糖及双糖分解生成葡萄糖，从而降低碳水化合物的吸收，具有降低餐后血糖及血浆胰岛素水平的作用。其代表药物有阿卡波糖等。用量为50mg/次,每日3次。（二）药物治疗4、双孤类其代表药物是二甲双胍，它是一种具有抑制肝糖原产生和改善胰岛素敏感性的2型糖尿病治疗药物。它不仅能降低血糖，还能抑制体重增加甚至轻度减轻体重。二甲双胍0.5g,bid。二甲双呱联合奥利司他治疗肥胖并发高血压也有一定的疗效。（二）药物治疗5、胰岛素增敏药胰岛素增敏药可能对具有胰岛素抵抗的肥胖患者产生一定减肥作用，此种现象普遍存在于糖尿病、肥胖症、高血压及冠心病等多种与代谢相关的疾病中。其代表药物有曲格列酮(troglitazone)等。用量为15mg/次，每日一次。（二）药物治疗6、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)ORG早期肾脏存在明显血流动力学异常,包括肾血浆流量增加、肾小球高滤过,胰岛素抵抗、交感神经系统兴奋和RAS活化等因素引起入球动脉扩张、血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)增加引起出球动脉收缩导致肾小球灌注压升高是ORG肾小球高滤过和尿白蛋白排泄增加的主要机制。（二）药物治疗降低肾小球内灌注压,减少蛋白尿是此期的治疗目标。降低体重无疑是治疗ORG最根本的措施,通过减肥即能降低GFR和尿蛋白排泄。但减肥过程常常需要数月,甚至数年的时间才能达到理想效果,可以先用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和(或)ATⅡ受体拮抗剂(ARB)以降低ORG患者的GFR和蛋白尿。（二）药物治疗7、大黄酸能抑制转化生长因子β、抑制系膜基质产生,改善胰岛素抵抗和调节代谢紊乱。他汀类药物除降血脂外,还能改善内皮细胞功能,抑制炎症反应,抑制系膜细胞增生和细胞外基质的分泌,因而对有肾小球节段硬化的ORG患者主张同时使用大黄酸和他汀类药物。（二）药物治疗8、雷